日光光動力療法在皮膚科的應用研究進展

敖春萍，徐良恒，王曉川

（云南省第一人民醫院皮膚科，云南 昆明 650034）

光動力療法（photodynamic therapy，PDT）近年來發展迅猛，在基底細胞癌（basal cell carcinoma，BCC）、鱗狀細胞癌squamous-cell carcinoma，SCC）、鮑溫病（bowen’s disease，BD）、尖銳濕疣等皮膚疾病中被廣泛應用。眾所周知，PDT是通過皮膚吸收光敏劑，在細胞線粒體內形成原卟啉IX（protoporphyrin IX-PpIX），特定波長的光源激活PpIX 后可釋放大量活性氧（Reactive Oxygen Species，ROS），導致靶細胞凋亡和（或）壞死［1］。c-PDT的治療面積相對有限，治療后炎癥反應嚴重，常伴隨中-重度的疼痛，待工時間長。為了簡化PDT治療流程、縮短治療時間和減輕患者疼痛，隨之出現了新型的治療方式—日光-光動力療法（daylight-photodynamic therapy，DL-PDT），顧名思義DL-PDT是以日光作為治療光源，激發光敏劑，進而實現光動力的治療效果。

研究表明：太陽光譜在PpIX吸收范圍內的最小能量密度必須達到8J/cm2，才能足夠激活光動力效應。不過在大多數國家，以上條件均較容易實現，且隨著室內人造替代光源和玻璃溫室的應運而生，DL-PDT的開展并不會受到太多限制［2］。目前除了治療曝光部位多發的日光性角化病（actinic Keratosis，AK），DL-PDT也逐漸應用在了皮膚科其他光損傷相關性疾病、炎癥性疾病和感染性皮膚病等的治療中。

1 DL-PDT治療流程和作用原理

1.1 DL-PDT操作流程 ① 預處理：治療前常用人工刮除、微晶磨削、激光剝脫等方法去除皮損表面的痂屑，提高光敏劑在皮損處的透皮吸收率。為了避免日光造成的日曬傷，治療前至少提前15min在治療和非治療區域均勻涂抹防曬指數（30-50）的防曬霜，防曬霜不能使用含有鋅、氧化鐵、二氧化鈦等物理過濾劑的產品，否則會反射可見光，影響DL-PDT療效。② 光敏劑：常用的有氨基酮戊酸（aminolevulinic acid，ALA）、氨基酮戊酸甲（methylaminolevulinate，MAL）、BF-200 ALA（ALA的納米凝膠制劑），推薦涂抹厚度為（0.1～0.2）mm，覆蓋皮損及周邊1cm，如果是面部多發、大面積的皮損，可全臉涂抹光敏劑，光敏劑涂抹后無需封包。③ 照光：外敷光敏劑后30min內進行日光照射，持續（1.5～2.5）h，推薦的照光有效劑量＞8 J/cm2，環境溫度≥10℃［3］。治療結束后清洗掉光敏劑，避免持續的光反應導致日曬傷。

1.2 作用原理 日光包含紫外線、可見光和紅外線，它涵蓋了如今大多數可用光敏劑的吸收峰，可在多個波段持續激活PpIX產生光動力效應［4］。在 DL-PDT中，短時間內的非遮擋外敷，光敏劑剛滲入皮膚組織，PpIX 的產生主要集中在線粒體中［5］。而PpIX 一經形成，就被日光相繼激活，產生的ROS被少量、緩慢、連續的釋放，光動力效應也因此僅發生在線粒體中，不會累及細胞外區域，因此細胞凋亡或壞死的同時只伴隨輕微的炎癥反應［6］。所以在DL-PDT中PpIX 的形成和激活幾乎是同步的，相較于短期內釋放大量ROS的c-PDT而言，DL-PDT單位時間內釋放的ROS量顯著降低，有效緩解了治療過程中的疼痛和炎癥反應，并且一般日光持續照射2h，DL-PDT即可達到和c-PDT一樣的治療效果。

2 DL-PDT在皮膚科的臨床應用

2.1 光損傷性皮膚病

2.1.1 日光性角化病 AK是由紫外線長期輻射引起的皮膚癌前病變，可發展為SCC。AK 表現為曝光部位的紅色斑疹、毛細血管擴張和鱗屑等，皮損周圍常伴亞臨床光損傷，后期可轉變成AK 和日光相關性皮膚腫瘤。因此，理想的治療不僅要去除肉眼可見的病灶，還要盡量清除不可見的亞臨床病變。目前AK 的局部治療方法包括氟尿嘧啶、冷凍、外科切除、激光等，對于多發且面積較大的AK，PDT是減少治療不良反應的重要手段［7］。

國外研究分析比較了c-PDT和室外DL-PDT治療AK的療效差異：分別有2 570例AK患者接受c-PDT，2 592例AK患者接受DL-PDT，完成治療后的皮損清除率分別為92.8%和89.2%（P＞0.05），證明DL-PDT治療AK的療效和c-PDT相當，但是DL-PDT的副作用（疼痛、炎癥反應）遠小于c-PDT，患者的治療滿意度也高于 c-PDT［8］。M.Arisi等［9］還比較了c-PDT和室內人造光源的DL-PDT治療頭面部多發AK的臨床效果：43例患者完成該研究，398塊AK皮損選用c-PDT，421塊皮損選用室內DL-PDT。發現室內人造光源DL-PDT治療AK和c-PDT一樣有效，都獲得了較好的治療效果，兩組間無統計學差異。而c-PDT 組疼痛視覺模擬評分和炎癥反應評分均顯著高于DL-PDT組（P＜0.001），因此大部分患者更傾向于室內DL-PDT。 Lude Zhu課題組［10］針對中國AK患者比較了兩種PDT治療方式的療效，證實同歐美地區一樣，在亞洲人群中DLPDT治療AK的療效不差于c-PDT，初步證明DLPDT治療AK在白種人和黃種人之間無明顯的種族差異。此外，Abdalla B［11］課題組納入30例頭面部AK患者，分別在治療前、后2月評估皮損，并于皮損及皮損旁2mm處取組織活檢。發現64%的患者皮損組織中異型細胞比例在DL-PDT后顯著下降（P＜0.05），免疫組化還發現DL-PDT降低了Ki67 的表達，抑制了非典型細胞的增殖，該研究從組織、細胞和分子水平進一步驗證了DL-PDT可改善和控制AK區域性癌變的發生。 DL-PDT對AK除了有治療作用外，是否有預防作用呢？Karrer S［12］將AK患者分為兩組：一組在2年內全臉接受DL-PDT治療5次，另一組直接冷凍療法治療皮損部位，發現DL-PDT組AK的新發數目少于冷凍組，但無統計學差異，不過DLPDT組皮膚光老化癥狀（細紋、色沉、粗糙、紅斑等）明顯少于冷凍組（P＜0.05）。理論上光老化癥狀得到改善可有效延緩AK和其他光損傷疾病的發生，但有待更多的臨床研究加以論證。

2.1.2 日光性唇炎 日光性唇炎（actinic cheilitis，AC）也是長期日光損傷造成的癌前病變。AC癥狀輕重與日光照射時間長短成正比，好發于戶外工作者和運動員。皮損常僅累及下唇，特別是皮膚-黏膜交界處，表現為紅斑、鱗屑、皸裂和腫脹，癥狀易反復，約3.2%-16.9%的患者進展為侵襲性SCC［13］。因此，早期診治并降低AC復發率至關重要。AC的常規治療有唇紅切除術、剝脫性激光、冷凍療法等，但副作用明顯，甚至造成唇部外形的改變。也有臨床醫生利用c-PDT治療AC，但唇紅部位相對敏感，不良反應更為突出，患者耐受性更差，因此不斷嘗試將無痛的 DL-PDT 用于治療 AC。Assi Levi 等［14］納入11位AC患者，所有患者均接受多次DL-PDT治療，結果示治愈率達91%，平均治療次數為2.8次，治療過程中幾乎無疼痛，不良反應輕微，患者依從性良好。Dimitrios［15］還發現DL-PDT治療反應及預后與AC異常增殖的程度（分級）存在相關性：I 級AC 臨床完全緩解率為 100% ，隨訪1年無復發；II級 AC臨床完全緩解率為 75%，5%的患者1年內有復發，說明DL-PDT更適用于輕-中度增厚的皮損。此外，Dario Fai［16］研究了 DL-PDT 治療復發、難治性 AC患者的療效：10例AC患者入組前均多次接受過其他治療，皮損未得到治愈或復發。以上難治性AC患者接受1次DL-PDT治療后三個月，70%的患者達到臨床治愈，在（6～12）個月的隨訪中，50%的患者無復發，提示DL-PDT可提高AC治愈率，減少皮損復發，為預防AC癌變提供可能。

2.1.3 日光相關性皮膚腫瘤 鮑溫病（bowen’s disease，BD），也稱原位SCC ，常表現為曝光部位的持久性鱗屑性紅斑，會出現潰瘍或瘢痕，可發展為侵襲性SCC。手術切除是治療BD的常用治療手段，但是對于皮損廣泛的患者，手術切除和植皮重建面臨巨大挑戰。因此無創、可重復治療的PDT成為了不錯的選擇。在一項臨床前瞻性研究中，納入了19例患者作為研究對象，共24個BD皮損，患者接受兩次DL-PDT 治療，3個月后25%的患者皮損完全緩解，33%的患者皮損緩解率＞75%，曝光部位的治療反應優于非曝光部位，79.2%的患者治療過程中無疼痛感［17］。還有其他更多報道DL-PDT在難治部位的泛發性BD中取得了很好的療效［18，19］。說明DL-PDT可成為BD的有效治療手段。但是DL-PDT治療BD的完全緩解率稍低于c-PDT［20］，因此c-PDT可能仍是治療BD的更優選擇。除了BD外，BCC也是皮膚科最常見的日光相關性腫瘤。Wiegell等［21］給32位淺表型和微小結節型的BCC患者兩個療程的DLPDT，74%的患者達到了臨床完全緩解，同時發現DL-PDT 聯合5%的咪喹莫特治療淺表 BCC 的效果優于單獨應用DL-PDT（完全緩解率分別為 91.3% 和83.4%），有統計學差異［22］。因此對于一些耐受性差、拒絕手術的老年患者，DL-PDT也許是治療BCC更好的選擇。

2.2 痤 瘡 c-PDT已廣泛用于中-重度痤瘡的治療，但是疼痛明顯，患者常產生恐懼心理。Hyuck等［23］在雙盲隨機對照實驗中納入了46名痤瘡患者，隨機分為DL-PDT組和空白對照組，DL-PDT組隔天外敷一次1.5%的ALA凝膠，隨后日光照射2h，持續12周。在第12周時DL-PDT組的炎性和非炎性皮損分別改善了58.0% 和34.1%，和對照組比較差異具有統計學意義。組織病理學分析還發現DL-PDT治療后痤瘡皮損中炎癥細胞浸潤明顯減少，免疫組化檢測示炎癥細胞因子IL-8、IL-1b、MMP-9和NF-B水平也隨之降低。治療組只有少許患者出現輕度不良反應，無明顯疼痛。Linglin Zhang［24］則比較了 c -PDT 和 D LPDT治療尋常痤瘡的差異性，77例中-重度痤瘡患者完成了研究，發現c-PDT和DL-PDT組療效無顯著差異，但是DL-PDT組疼痛評分明顯低于c-PDT組（P＜ 0.05）。Slutsky［25］課題組也對比了c-PDT和DL-PDT治療尋常痤瘡的療效差異，得到了相似的研究結果，且發現DL-PDT組患者的待工時間更短，恢復更快。此外 Tae In Kim［26］等在隨機對照實驗中對比了DL-PDT和DL-PDT聯合非剝脫性點陣激光治療中-重度痤瘡的臨床效果，發現點陣激光聯合DL-PDT治療痤瘡炎性皮損的效果優于單獨的DLPDT，差異具有統計學意義（P＜0.05），但是兩組的非炎癥性皮損（閉合或開放性粉刺）均無明顯改善。綜上，表明和c-PDT相比，DL-PDT治療中-重度痤瘡同樣有效且耐受性更好，特別是對于炎性皮損，而聯合點陣激光可增加光敏劑滲透率，提高療效。

2.3 感染性皮膚病 扁平疣是一種常見的由人乳頭瘤病毒（Human papillomavirus HPV）感染引起的皮膚病，常規療法（局部角質剝脫劑、冷凍和激光）常伴嚴重的炎癥反應，容易出現色素改變，甚至瘢痕，且復發率高。而多發性扁平疣患者的治療耐受性差，特別是對于兒童。為了改善扁平疣的治療效果，近年來PDT常用于面部多發扁平疣的治療。G Fathy［27］納入40例扁平疣患者，10%的脂質體亞甲藍作為光敏劑，局部外敷15min，在11點至14點間戶外日光照射（90～120）min，治療組65%的患者疣體減少率達75%-100%，10%的患者疣體減少率達到25%-49%，25%的患者治療反應不明顯，疣體減少率＜25%。其中臨床完全緩解者隨訪12個月，均無復發，同時只有5%的患者有輕度疼痛，其余無明顯不良反應。 Francesco［28］對多次復發的面部扁平疣兒童患者實施了DL-PDT，一月一次，兩次DL-PDT后疣體全部消退，隨訪1年未復發，治療過程患兒耐受性良好，無疼痛、色沉等反應。該團隊還對比了c-PDT和DL-PDT治療面部扁平疣的差異性，發現兩種治療方式下的疣體清除率相當，無統計學差異［29］。以上多項研究均表明DL-PDT治療面部多發扁平疣是安全有效的，同時可以顯著減輕疼痛、降低復發率及其他不良反應。因此DL-PDT相較于其他治療方式耐受性更好，更適合頭面部敏感部位和兒童患者。

孢子絲菌病是一種常見的深部真菌感染性疾病，皮損多樣，累及皮膚、皮下組織及淋巴組織，偶有內臟、骨骼等系統感染，遷延不愈。孢子絲菌病的治療方法十分有限，以碘化鉀和抗真菌藥為主，療程長，效果一般，長時間應用抗真菌藥還會引起肝腎功能障礙、胃腸道反應等，甚至出現菌株耐藥導致治療失敗。近年來不斷有PDT治療孢子絲菌病的報道。有研究在皮膚孢子絲菌病皮損中局部注射1%的亞甲藍溶液作為光敏劑，隨后進行DL-PDT，治療6次后皮損完全緩解，病原學檢查轉陰，未出現明顯的不良反應，隨訪1年無復發［30］。

DL-PDT 還被證明可有效治療皮膚利什曼病（cutaneous leishmaniasis，CL）。治療CL的藥物包括銻、噴他脒和兩性霉素，藥物毒性大，而DL-PDT與全身性藥物聯用可加速CL皮損的消退，同時減少口服藥物的累積劑量，進而降低藥物毒性和治療成本［31］。

3 結語和展望

綜上，我們發現隨著近年來PDT的飛速發展，光源、光敏劑的選擇也隨之豐富。c-PDT最大的不足之處就是疼痛嚴重影響患者治療的耐受性與依從性，而疼痛的產生來源于光敏劑長時間外敷后，組織細胞內蓄積了大量PpIX，過量的PpIX會釋放至細胞外區域和相鄰的神經纖維中，光源照射時約80%的PpIX會在極短時間內同時被激活，瞬間釋放大量具有組織破壞性的ROS，因此疼痛劇烈。而DL-PDT則改變了ROS的釋放模式，從短期內瞬間釋放轉變為長期緩慢釋放，因而可顯著減輕疼痛感，但并不影響治療效果。而且DL-PDT的經濟、時間成本更低，副作用更小，患者的耐受性和接受度更高。隨著新冠疫情的暴發，DL-PDT擁有更多優勢：減少患者在醫院的就診時間，避免不必要的聚集和接觸，減少醫療耗材和對醫護人員的需求。

在大量臨床試驗和循證醫學支持下，DL-PDT已被批準用于治療AK，并納入相關指南中。除 AK外，DL-PDT 治療其他日光損傷性皮膚病、痤瘡、感染性皮膚病等的研究也在逐漸增加，并得到了理想的治療效果，但仍需更多、更高質量的臨床研究加以探索論證。根據c-PDT的發展進程，我們預期 DL-PDT 在皮膚科的應用在近年內將可能呈指數級增長。不斷改進、改善PDT的治療模式，使之有望成為皮膚科更多疾病的治療新技術。