PTPN11基因突變致泛發性雀斑樣痣2例

黃閩嘉，吳 瑋，謝錦瑩，周順婷，祝 玉

（廣東醫科大學附屬醫院皮膚性病科，廣東 湛江 524000）

1 臨床資料

患者，男，27歲，因“全身泛發性黑褐色斑點27年”就診于我科門診。患者出生時即發現全身彌漫分布黑褐色斑點，隨年齡增長逐漸增多，顏色稍加深，與日曬無關，無自覺癥狀。既往體健，否認慢性病史及其余家族病史。父母非近親結婚，家族中父親為類似臨床表現的患者（圖1）。體格檢查：各系統未見明顯異常，頭面部無畸形，未見眼距增寬、瞼裂下斜和低位耳及耳后旋等，胸廓、脊柱無畸形，骨骼發育未見異常，外生殖器未見異常，未見精神發育遲緩。皮膚科檢查：面頸部、軀干、四肢、掌跖區域等部位廣泛分布大量圓形或橢圓形黑褐色斑點，直徑（2～6 ）mm，境界清楚，呈雀斑樣改變，面部尤為密集，唇紅部位有受累（圖2），自頸部向下逐漸稀疏（圖3 a～3f）。

圖1 患者及其父親（左：父親；右：患者）

圖2 面頸部、唇紅部位受累

圖3 （3a～3f）軀干、四肢、掌跖區域廣泛分布的點狀色素斑

實驗室檢查：經患者及其家屬知情同意后，取先證者及其父親外周血各5 ml，標本送至深圳華大臨床檢測中心，采用芯片捕獲高通量方法進行DNA全外顯子直接測序，使用Sanger測序法進行驗證。先證者及其父親的臨床全外顯子組檢測-單人（B類）檢出PTPN11；NM_002834.3：c.1493G ＞T（p.Arg498Leu）變異，在第13號外顯子中發現了一個雜合錯義突變，即G1493T轉位導致氨基酸序列R498L改變（圖4）。此突變位點曾在法國首次報道，可能參與了該家系患者發病的遺傳學機制。

圖4 患者（①）及其父親（②）的PTPN11基因突變分析：PTPN11基因第13號外顯子發生c.1493G＞T（p.R498L）雜合錯義突變。

診斷：泛發性雀斑樣痣。

治療：由于患者無自覺癥狀，體格檢查也未見明顯異常，故未行特殊處理。

2 討論

泛發性雀斑樣痣（generalized lentiginosis，GL，OMIM：150900）是以多發性黑子為突出表現的常染色體顯性遺傳病。目前臨床上根據是否有皮膚以外其他系統受累分為發疹性黑子病（eruptive lentiginosis，OMIM：151001）和泛發性雀斑樣痣綜合征（multiple lentigines syndrome）即 LEOPARD 綜 合征（LEOPARD syndrome，LS，OMIM：151100）兩種類型。LS由Gorlin［1］等于1969年首先報道，其典型癥狀包括：多發性雀斑樣痣、心電圖異常、寬眼距、肺動脈狹窄、生殖器異常、生長遲緩和神經性耳聾。1976年Voron 等［2］提出該病診斷標準：① 有多發性雀斑樣痣，且至少有兩個其他基本特征。② 沒有多發性雀斑樣痣，但至少滿足三個其他基本特征，同時患者有一個一級親屬確診 LS。目前對于發疹性黑子僅在少數病例中檢測到了SASH1 基因突變，而PTPN11、BRAF、RAFl 的基因突變涵蓋了 95%［3］的LS 臨床病例，其中約90%以上的患者由PTPN11突變所致［4］。目前已發現 LS相關的PTPN11錯義突變15個，其中 Tyr279Cys和 Thr468Met約占 65%［3］，且所有突變均位于PTPN11第7、12、13外顯子內，其中外顯子7和外顯子12突變約占90%。

由于雀斑樣痣的皮損通常在出生時或出生后不久即出現，一般都在成年以前發生，而內臟病變多數出現在成年后或者更晚，因此僅有皮疹的泛發性雀斑樣痣作為一種單獨的疾病存在還是綜合征的一部分，目前尚有爭議［5、6］。

本報道中的病例有如下特點：① 自出生起即有皮損，隨年齡增大皮損增多，顏色加深，泛發全身并對稱，掌跖皮疹略稀疏，口腔黏膜無皮疹；② 無系統損害；③ 具有遺傳史，家族中父親發病；④ 基因檢測發現PTPN11基因第13號外顯子發生c.1493G＞T（p.R498L）雜合錯義突變。該患者未行皮膚組織病理檢查。綜上所述，該病例從臨床表現方面尚未達到LEOPARD綜合征的診斷標準，但其致病基因及突變位點與LS密切相關，與魏露露等［7］收集的一個泛發性雀斑樣痣家系相似，僅有皮膚表現，而無系統損害，因此考慮診斷為泛發性雀斑樣痣。經文獻檢索發現該突變位點于2007年在法國首次報道［8］，迄今為止國內尚無此基因突變的報道，因此豐富了我國漢族人LS 的遺傳數據庫。該突變及既往發現的所有LS致病突變均位于PTPN11的SHP-2結構域內，SHP-2在調控多種下游生物反應的媒介中起重要作用，LS突變體使 SHP-2 功能降低，導致多條細胞信號通路調控紊亂，影響細胞正常生長、發育、分化及凋亡而致病［9］。

泛發性雀斑樣痣常伴隨多個綜合征出現，并作為綜合征的一個重要組成部分，因此往往需要與多種疾病相鑒別。除外特征性的臨床表現，基因檢測和分析也有助于診斷和鑒別診斷。PTPN11基因突變亦見于 Noonan 綜合征，但罕見雀斑樣痣皮疹、咖啡斑、耳聾，可與 LS 鑒別。Carney 綜合征為染色體 17q22-24 上的PRKAR1A 基因突變，是一種顯性遺傳性多發性內分泌腫瘤綜合征，皮膚點狀色素沉著（雀斑樣痣、雀斑、咖啡斑、藍痣），口腔黏膜及外陰黏膜部位的受累是本病的特征性表現［10］。色素沉著息肉綜合征即Peutz-Jeghers綜合征，為常染色體顯性遺傳，致病基因為LKBl／STKl1［11］，臨床特征包括皮膚黏膜雀斑樣痣（眼、 鼻孔、唇緣、口腔、腸黏膜、手腳掌和肛周棕色或藍色斑）、胃腸道錯構瘤及早發腫瘤風險。Laugier-Hunziker綜合征皮疹表現為手足指、掌跖部位、口唇和口腔黏膜部位多發的棕褐色斑，在50%的患者中可以見到表現為縱行黑甲的甲改變［12、13］，本病不伴有系統受累。

泛發性雀斑樣痣尚無特效治療，因此對于暫無皮膚外病變者，隨訪及進行體格檢查顯得十分重要，需要評估心臟、泌尿生殖、骨骼、神經系統以及聽力等，同時行基因分析。早期診斷和相關風險評估可改善預后。