新冠特效藥離我們還有多遠

花落

藥物臨床實驗流程

新冠疫情爆發兩年多，影響了全球數10億人，人們寄以厚望的疫苗也沒能完全控制住疫情，于是，人們將期望轉移到特效藥上，要是特效藥面世，即使患病也能很快痊愈，我們就不用談疫色變了。那么，特效藥還有多久才能來呢？

我們已經知道，病毒入侵細胞大致分為三個階段：進入細胞、分裂復制、尋找下家，如果能人為干擾其中任意一步，也就達到了抗病毒的目的。制藥專家們也是相同的思路。

艾滋病病毒擁有打開人體免疫T細胞房門的“鑰匙”，當它遇到T細胞時，會迅速在其細胞膜上打開一個僅供遺傳物質RNA進入的小口。然后艾滋病病毒會將自己的蛋白質外殼拋棄，只剩RNA“只身”入住，在T細胞中開始肆意地分裂復制。抗艾滋病毒的藥物恩夫韋肽阻止了這種“空手入住”的無恥行為，它會與病毒的蛋白質外殼結合在一起，當病毒RNA想脫離外殼時，緊緊將其包裹起來。這樣一來，病毒RNA就無法進入細胞內部了。

我們說病毒在入侵人體細胞時是空手而來的，也就是說它要進行分裂復制時也只能使用人體提供的物質，包括合成DNA或RNA的原料核苷。因此，我們可以將一些假核苷提供給病毒，當病毒使用這些假核苷合成遺傳物質時，它后續的生理過程，比如復制、翻譯和裝配等，都無法正常進行，病毒就會逐漸消失。這些“假核苷”稱為核苷類似物，包括瑞德西韋、拉米夫定等，它們對使用相似核苷原料的病毒都有一定作用。

因為病毒營寄生生活（營寄生生活：生活在其他活的生物體內或體表，靠宿主為其提供營養物質），一旦沒有了宿主，很快就會死去，所以阻止病毒尋找下家也是一項很常用的策略。當流感病毒吸干了細胞的養分，需要離開細胞時，就會使用一把叫做神經氨酸酶的“鑰匙”打開細胞大門，好讓子代病毒從細胞中逃脫，繼續尋找下一個受害者?？共《舅幬飱W司他韋正是負責對抗神經氨酸酶，它切斷神經氨酸酶讓其無法發揮作用，將病毒困死在一個細胞中。

也許你要說，既然已經有這么多方法，這么多抗病毒藥，為什么沒有一種能用于抗擊新冠病毒呢？

這是因為，病毒與其它病原體——細菌或真菌不一樣，它們的遺傳物質多變，不具有共同的結構或蛋白，甚至在傳播過程中也在不斷變化，一種藥物無法對抗多種病毒，通過改造藥物也無法擴大療效，人們能做的只有一對一的研究。

與新冠病毒的“鑰匙”匹配的細胞門鎖稱為ACE2，病毒通過解鎖進入細胞，已有的抗病毒藥無法阻擋這一過程，因此想從阻斷病毒進入細胞這個方向入手制藥，我們需要重新尋找可用的化合物。讓人意想不到的是，這個潛在的特效藥落在用于降血壓的藥物血管緊張素I頭上，它作為ACE2的受體，能代替新冠病毒與細胞結合，讓病毒無法打開門鎖進入細胞，也許能減少細胞的傷亡。但是，這個藥物是否真的能治療新冠肺炎，又會產生什么副作用，卻還不甚明了?？梢哉f，想制出可以阻止新冠病毒進入細胞的藥物還任重道遠。

與之相比，核苷類似物對新冠病毒的作用更明顯一些。2020年初，在一項為期三個月的大規模實驗中，臨床醫生證明瑞德西韋能加快新冠患者的康復速度?？墒牵鸬挛黜f的作用也很有限，在另一些臨床實驗中，使用瑞德西韋并沒能生效。美國國立衛生研究院下屬的抗病毒藥物研發小組正在研制另一個使用相同策略的抗病毒藥物，這是一種易于合成的口服藥物，實驗證明它能加快新冠病毒的清除速度，也具備一定的安全性，目前已進入臨床實驗。

除了核苷類似物，制藥公司還在嘗試另一種抑制病毒復制分裂的方法。美國制藥公司輝瑞正在試驗一種名為PF-07304814的藥物，這種分子能抑制對冠狀病毒復制非常關鍵的一種蛋白——主要蛋白酶（Mpro），Mpro的失活將使病毒無法組裝成完整體。輝瑞在2003年SARS病毒出現時就已經開始相關藥物的研發，因此藥物試驗進展較快，已經進入到臨床實驗階段。瑞士藥企諾華也在研制一款作用于Mpro的泛冠狀病毒抑制劑，但目前才剛剛起步。

新加坡和韓國的一個跨國合作團隊提出了一個新的廣譜抗病毒策略：包膜病毒不僅具有蛋白質外殼，而且該衣殼外還包裹有一層脂質膜，通過破壞脂質膜，就能殺死病毒。包膜病毒種類很多，包括冠狀病毒、絲狀病毒、反轉錄病毒等，因此開發這類藥物，能同時對許多病毒生效。他們開發了一種小的多肽藥物，這種藥物能在包膜病毒周圍的脂質包裹體上鑿孔，也許能成為抗病毒藥的黑馬。

看起來，新冠特效藥的研發工作進展順利，似乎我們很快就能用上特效藥了，然而事實并非如此。

抗病毒的藥物與疫苗不同，疫苗從本質上說是沒有致病性的病毒，我們對它會在人體中引起什么反應已有了一些了解，而抗病毒藥物則是一些新發現或合成的物質，它會與人體許許多多的分子發生什么作用，我們還不完全了解。因此，我們需要進行多輪藥物實驗，既包括體外的細胞實驗和動物實驗，也包括體內的臨床實驗。

藥物在體外和體內的作用并不完全相同，有可能在體外無害的藥物，進入人體會產生毒副作用;還可能體外有效的藥物進入人體后卻達不到理想的療效。這是因為體外實驗涉及的藥物靶點分子較少，更便于評判藥效，但是人體內的分子千千萬萬，而許多分子又具有相似的結構，藥物進入人體后，除了與靶點分子結合產生藥效外，還可能和具有類似結構的其它分子產生相互作用。

在人體內，藥物分子會發生結構和功能的改變，既可能導致藥物失效，也可能導致藥效過強，還可能造成意想不到的副作用。比如，用于降血壓的血管緊張素I在體內會快速轉變成血管緊張素II，反而會產生血管收縮、血壓升高的后果;用于治療感染的莫西沙星會同時作用于鉀離子通道，引發心律不齊等。而這些后果是體外實驗無法獲知的。

為了保障藥物安全，新藥需要經歷4期臨床實驗，逐漸增加參與實驗的患者人數，進一步確定藥物的安全性，同時對藥物的有效性進行評估。大量的患者招募本身就是一項非常耗時的工作，而人體臨床實驗的倫理道德難題進一步增加了實驗的難度和時間長度，這一套實驗流程通常需要5～10年時間。

當所有這些試驗全部通過，特效藥終于上市時，還可能遭遇噩耗：病毒變異了。眾所周知，病毒非常擅長變異，變異后藥物很可能會失效。比如流感病毒，流感病毒能在許多動物之間傳播，這增加了病毒變異的速度和程度。在變異前，奧司他韋對流感病毒具有很好的療效，但近年引起禽流感和豬流感等疫情的流感病毒的神經氨酸酶發生了巨大的變異，奧司他韋的療效大不如前。

如果新冠病毒像流感病毒一樣發生根本性的變異，上述的流程就要重來一遍，抗新冠病毒的藥物離我們又遠了一些。所以，現在沒人能說清，到底新冠特效藥什么時候能面世，科學家們只能盡力而為。

為了對抗各種各樣的病毒，抗病毒藥物可以針對病毒本身高度保守的特征，或者它們可以干擾宿主的生物過程，病毒利用這些過程感染細胞并傳播。以下是研究人員正在研究的一些策略。