氨甲環(huán)酸聯(lián)合1064nm 調(diào)Q 激光治療黃褐斑有效性及安全性分析

陳 黎，陳彩鳳，彭迎霞

（福建醫(yī)科大學(xué)省立臨床醫(yī)學(xué)院/福建省立醫(yī)院皮膚科，福建 福州，350001）

黃褐斑是一種慢性，獲得性面部色素增加性皮膚病，臨床表現(xiàn)為對稱分布于面頰，前額及下頜，深淺不一，邊界不清的淡褐色或深褐色斑片，亞洲育齡期女性發(fā)病率高達30%［1］，其發(fā)病機制較為復(fù)雜，臨床分期分為活動期和穩(wěn)定期［2］，根據(jù)皮損部位分為面中部型，顴骨型及下頜型；根據(jù)色素所在位置分為表皮型（表皮色素增多）和混合型（表皮色素增多+真皮淺層嗜黑素細胞）［3-4］。目前臨床治療方法較多，除傳統(tǒng)的口服氨甲環(huán)酸，外用氫醌乳膏等，近年來化學(xué)剝脫，光電治療如調(diào)Q激光，點陣激光，皮秒激光及強脈沖光等也逐漸應(yīng)用于黃褐斑的治療，取得了不同程度的療效，其中1064nm調(diào)Q激光通過選擇性光熱作用破壞黑素小體和黑素顆粒，并避免黑素細胞損傷［5］，被認為可用于穩(wěn)定期皮損的治療。為了研究聯(lián)合療法對穩(wěn)定期黃褐斑的療效，我科于2019.6～2020.8采用氨甲環(huán)酸（Tranexamic acid,TXA）聯(lián)合1064nm調(diào)Q激光治療黃褐斑，現(xiàn)報告如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年6月至2020年8月就診于我科門診的黃褐斑患者共92例，均為女性，年齡23～56歲，平均45.64±3.72歲，病程3個月～25年，平均4.76±2.35年。入選標準：①所有患者具有典型臨床表現(xiàn)，符合《中國黃褐斑治療專家共識》中的診斷標準[6]，分型為顴骨型，病情處于穩(wěn)定期，知情同意并能配合治療及隨訪；②無其他色素異常疾??；③自愿參與；④治療前6個月內(nèi)未接受其他治療。排除標準：①其他原因引起的色素沉著；②無法嚴格防曬者；③合并精神障礙者；④有血栓史，凝血功能異?；蛱幱诳鼓幬锸褂闷谡?；⑤處于妊娠期或哺乳期者；⑥光過敏或相關(guān)藥物過敏者；⑦合并自身免疫性疾病或其他系統(tǒng)疾病者。本研究得到了筆者醫(yī)院倫理委員會批準。將92例患者根據(jù)治療方法分為2組，治療組48例，對照組44例。兩組患者的年齡，臨床表現(xiàn)，病情嚴重程度及病程等一般資料具有可比性，無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。

1.2 治療方法

治療前對所有患者予以宣教，治療全程需做好防曬和保濕。治療組患者予1064nm調(diào)Q激光治療（Medlite C6，美國賽諾秀公司），參數(shù)：波長1064nm，頻率10Hz，光斑直徑6mm或8mm，能量密度1.8～2.8J/cm2，根據(jù)患者年齡、膚色深淺、色斑等因素選擇適合的治療參數(shù)，掃描皮損至出現(xiàn)輕微紅斑為治療終點，每個月1次，共4次，治療結(jié)束后予賽諾秀Elite冷風機（冷風溫度為4～5℃）吹風1～2分鐘，以減輕局部組織腫脹，緩解灼熱感與痛感，術(shù)后注意保濕及防曬，同時口服TXA（商品名妥塞敏，第一三共株式會社，國藥準字H20100674）250mg/次，每日2次，連續(xù)4個月，經(jīng)期停用。對照組患者單獨予以TXA口服，每次250mg,每日2次，連續(xù)4個月，經(jīng)期停用。兩組患者的治療終點均為MASI改善或皮損消退≥75%，若達到則停止治療。

1.3 觀察指標及判定標準

分別于治療前與治療16周后，采用黃褐斑面積和嚴重指數(shù)（MASI）評估皮損嚴重程度，得分與嚴重程度呈正比；判定標準：臨床治愈：MASI改善≥75%；顯效：MASI改善50%～75%；好轉(zhuǎn)：MASI改善 25%～50%；無效：MASI改善＜25%。有效率=（臨床治愈+顯效）/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后MASI 評分比較

治療前，兩組MASI評分比較無顯著性差異（P＞0.05）；治療后，兩組MASI得分均較同組治療前顯著下降（P＜0.05），治療組MASI評分平均下降61.64%，對照組MASI評分平均下降49.79%，治療組MASI評分降低值大于對照組，且具有顯著統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組治療前后MASI 評分比較（ ）

表1 兩組治療前后MASI 評分比較（ ）

注：*與同組治療前比較，p＜0.05

組別 時間 MASI（分）治療組（n=48）治療前 9.28±2.82治療后 3.68±0.54*治療后降低值 5.72±1.67對照組（n=44）治療前 9.54±2.16治療后 4.76±1.35*治療后降低值 4.75±0.72

2.2 兩組療效比較

治療后，兩組有效率比較具有顯著統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.05），見表2。治療組典型病例見圖1。

圖1 治療組患者治療前后對比（女性，45 歲）

表2 兩組臨床療效比較

2.3 不良反應(yīng)

治療組有2例患者第一次激光治療后出現(xiàn)面部輕微紅腫，灼痛，緊繃感，冷風機冷吹2分鐘后未完全緩解，予類人膠原蛋白敷料（可復(fù)美，陜西巨子生物科技有限公司）敷貼15分鐘后癥狀消失，后續(xù)治療延長冷風時間，無類似癥狀出現(xiàn)，另有2例治療過程中出現(xiàn)惡心，月經(jīng)量減少；對照組有3例出現(xiàn)惡心。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較無顯著差異（χ2=3.028，P＞0.05）。

2.4 隨訪及復(fù)發(fā)情況比較

治療后1年隨訪，治療組復(fù)發(fā)5例（10.42%），對照組復(fù)發(fā)4例（9.09%），兩組比較無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。

3 討論

黃褐斑是一種臨床常見的獲得性色素增加性疾病，斑片多呈褐色或淡褐色，分布于額、眉、臉頰等部位，界限不規(guī)則，多見于中青年女性人群，皮損部位多為面部，嚴重影響患者外觀[7-8]，其發(fā)生有一定程度種族差異，拉丁裔、西班牙裔及皮膚Fitzpatrick分型為Ⅲ～V型的亞裔發(fā)病率普遍較高[8]，且具有遺傳易感性，約40%患者有家族史，容易出現(xiàn)治療抵抗，病程遷延反復(fù)[9]。其影響美觀的同時，還容易對患者心理造成一定傷害，生活質(zhì)量研究顯示黃褐斑對情緒、正常社交及日常生活均有嚴重負面影響[10]。黃褐斑的發(fā)病機制較為復(fù)雜，日光照射，性激素水平，黑素合成增加，血管增生[11]，炎癥反應(yīng)，皮膚屏障受損等均參與了發(fā)病過程，另外，睡眠障礙，使用劣質(zhì)化妝品，熱輻射[12]等也可誘發(fā)或加重黃褐斑。

黃褐斑的治療目標為色斑變淡或恢復(fù)正常，面積縮小或消失，減少復(fù)發(fā)。治療原則為減少黑素生成，抗炎，抑制血管增生，修復(fù)皮膚屏障，抗光老化。目前黃褐斑的治療方法主要包括：基礎(chǔ)護理、系統(tǒng)藥物、外用藥物、激光治療、化學(xué)剝脫及中醫(yī)中藥等，常用外用藥物有氫醌乳膏，壬二酸或維A酸類乳膏，系統(tǒng)藥物有TXA，維生素C，維生素E，谷胱甘肽等，但均存在療效不佳，復(fù)發(fā)率高等問題。近年來，光電手段越來越被重視并應(yīng)用于黃褐斑的治療，如Q開關(guān)激光，皮秒激光，強脈沖光，點陣激光，LED光調(diào)作用等。目前已有多項研究指出，在治療黃褐斑的光電方法中，大光斑低能量模式的Q開關(guān)1064nm Nd:YAG激光應(yīng)用最多[13]，調(diào)Q激光治療黃褐斑的機理為：利用選擇性光熱作用對色素組織的黑色素顆粒進行爆破，使色素顆粒粉碎變細，從而有利于被自身巨噬細胞吞噬并排出體外，達到治療黃褐斑的目的，其脈沖時間短于皮膚組織熱弛豫時間，因此在治療的同時不破壞周圍正常組織及黑素細胞，保持自身完好，避免了對黑素細胞的激惹，從而降低激光治療的副作用，提高治療效果[14-15]。使用大光斑，長波長（1064nm）激光，即使比較低的能量也能穿透表皮到達真皮，既可以作用于表皮的黑素小體，也可以作用于真皮的噬黑素細胞。有研究分析表明，大光斑低能量調(diào)Q開關(guān)1064nm Nd:YAG激光目前可能是治療黃褐斑療效最佳的激光，尤其對于深膚色患者[16]，但也存在不少不良反應(yīng)，例如色素顏色加深、色素減退，病情復(fù)發(fā)等[17]。眾多臨床研究表明，光電聯(lián)合外用藥物、系統(tǒng)藥物、中醫(yī)中藥及化學(xué)剝脫術(shù)等方法治療黃褐斑均取得了較好的療效，證實了聯(lián)合治療的療效優(yōu)于單一治療[18]。TXA是臨床常用的抗凝藥物之一，其通過抑制纖溶酶/纖溶酶原途徑，競爭性抑制酪氨酸酶，減少黑素合成，并抑制血管的增生，從而減輕色斑，減少血管數(shù)量[19]。此外，肥大細胞亦被認為參與了黃褐斑的發(fā)病過程，而TXA可以降低肥大細胞的活性[20]。因此，TXA被認為是臨床治療黃褐斑的一線口服藥物。

本研究旨在選用TXA聯(lián)合調(diào)Q開關(guān)1064nm激光，通過觀察比較治療前后臨床療效及MASI評分變化情況，評價TXA聯(lián)合調(diào)Q激光治療黃褐斑的療效及安全性。本研究中，采用口服TXA聯(lián)合低能量調(diào)Q開關(guān)1064nm激光為治療組，光斑直徑6mm或8mm，頻率10Hz，能量密度1.8～2.8J/cm2，每個月1次，共4次，經(jīng)過4次治療后MASI評分平均下降61.64%，治愈率為14.58%，顯效率為37.50%，有效率為52.08%。韓國Choi等［21］使用調(diào)Q開關(guān)1064nm激光（光斑8 mm，頻率10Hz，能量1.2～2.0J/cm2）治療40名黃褐斑患者，每周治療1次，共10次，對療效和安全性進行了評價，治療結(jié)束后MASI評分下降了54.23%。本研究中治療組的MASI評分平均下降較多，可能與采用聯(lián)合治療有關(guān)。Sim等［22］也使用大光斑低能量Q開關(guān)Nd:YAG激光治療50名亞洲黃褐斑患者，經(jīng)過15個療程的治療后對療效和安全性進行了評估，患者的色素沉著水平改善率為50%～74%。本研究中對照組單獨采用TXA口服治療16周，治愈率為6.82%，顯效率為31.82%，有效率為38.64%，治療組的有效率及治愈率均高于對照組，且具有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.05）。范向華等［23］的研究中，低能量調(diào)Q 1064nm激光聯(lián)合TXA治療黃褐斑（激光治療每周1次，連續(xù)10周，光斑6～8mm,能量2～3.3J/cm2，頻率10Hz，TXA口服，250mg/次，每日2次，連續(xù)10周）的有效率73.33%，單獨TXA口服的有效率為56.67%，均高于本研究，可能與激光治療次數(shù)較多及療效評價標準的差異有關(guān)。有研究提到TXA療效與劑量大小不成正相關(guān)，而顯效率會隨療程的延長而顯著提高［24］，但目前仍沒有大樣本的研究證實。本研究中治療組所有患者均可耐受低能量調(diào)Q激光治療，有2例在首次治療結(jié)束后出現(xiàn)輕微腫脹和灼熱感，冷風機冷吹未完全緩解，予類人膠原蛋白敷料敷貼15分鐘后癥狀消失，后續(xù)三次治療結(jié)束后延長冷風時間，無類似癥狀出現(xiàn)，有2例患者治療過程中出現(xiàn)惡心，月經(jīng)量減少，癥狀輕微可耐受，療程結(jié)束后癥狀逐漸消失。對照組有3例患者治療中出現(xiàn)惡心，可耐受，其余未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。兩組患者中出現(xiàn)的惡心及月經(jīng)量減少和TXA的不良反應(yīng)相關(guān)。治療后1年隨訪，治療組和對照組均有復(fù)發(fā)，兩組復(fù)發(fā)率比較無顯著統(tǒng)計學(xué)差異，可能與本研究樣本較小相關(guān)。

黃褐斑皮損處的色素較活躍，采用激光治療時如果選擇能量過高可能會激惹黑素細胞，使原有癥狀加重，還可能會導(dǎo)致新的黃褐斑發(fā)生，發(fā)生此癥狀后恢復(fù)時間可能需要3～6個月甚至更長，這對于患者很難接受，如果選擇的能量過低，則達不到理想的治療效果[25]，因此治療過程中需根據(jù)患者具體情況及皮膚耐受及時調(diào)整治療參數(shù)[26],起始能量不宜過高，治療強度宜溫和，皮膚出現(xiàn)輕微紅斑反應(yīng)即為治療終點，治療間隔不宜過短，一般每2-4周1次，連續(xù)治療6-10次。治療時應(yīng)選擇大光斑（6-10mm），低能量(＜3J/cm2)，從而保證能量均勻分布且脈寬平穩(wěn)，還能有效避免中央激光峰能量過高所導(dǎo)致的皮膚損傷，實現(xiàn)療效顯著，安全性高[27]。但反復(fù)，單一的光電治療容易導(dǎo)致色素沉著，色素減退或脫失以及復(fù)發(fā)等，因此黃褐斑診療專家共識不推薦把光電治療作為臨床長期維持方法[6]，連續(xù)治療次數(shù)不超過15次，間隔1年后可考慮重啟治療。隨著對黃褐斑發(fā)病機制研究的不斷深入及科技的不斷進步，出現(xiàn)了越來越多的新的治療方法，如超皮秒激光聯(lián)合微針，調(diào)Q激光聯(lián)合化學(xué)剝脫，調(diào)Q激光聯(lián)合PRP，強脈沖光聯(lián)合調(diào)Q激光，以及2940nm Er:YAG激光聯(lián)合1064nm 調(diào)Q激光等，盡管這些聯(lián)合治療的療效均優(yōu)于單一治療，但黃褐斑的治療仍面臨較大挑戰(zhàn)，還需要更多大樣本的臨床對照研究來選擇最佳治療方案。

綜上所述，口服TXA聯(lián)合1064nm調(diào)Q激光治療黃褐斑的療效優(yōu)于單純口服TXA，且不良反應(yīng)少，患者依從性高，值得臨床推廣，治療前須告知患者防曬及皮膚屏障修復(fù)對于治療的重要性，治療過程中應(yīng)根據(jù)患者的皮膚及皮損類型，選擇合適的治療參數(shù)，達到個體化的治療，從而提高療效，降低不良反應(yīng)。