SGLT2 抑制劑對2型糖尿病合并心血管疾病患者心血管不良事件影響的meta 分析與試驗序貫分析

周欣榮 李 艷 朱嘉俊 王 寧

1.新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院心血管病中心監(jiān)護(hù)室，新疆烏魯木齊 830054；2.新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院綜合內(nèi)二科，新疆烏魯木齊 830054

2型糖尿病是常見的代謝性疾病[1]。心血管疾病包括心肌梗死、腦卒中、動脈粥樣硬化性心血管疾病、高血壓、心房顫動和心力衰竭[2]。2型糖尿病是心血管疾病的獨立危險因素但并非唯一因素。因此任何糖尿病治療藥物對患者心血管疾病的影響仍需評估。鈉-葡萄糖耦聯(lián)轉(zhuǎn)運體2（sodium-glucose linked transporter 2，SGLT2）抑制劑是一類新型降糖藥[3-4]，如達(dá)格列凈、恩格列凈等均在臨床中應(yīng)用且降糖效果良好[5]。然而，SGLT2 抑制劑對2型糖尿病患者心血管疾病的影響尚不明確。因此，本研究旨在評估SGLT2 抑制劑對2型糖尿病合并心血管疾病患者心血管不良事件的影響。

1 資料與方法

1.1 資料來源

檢索中英文數(shù)據(jù)庫中有關(guān)SGLT2 抑制劑對2型糖尿病合并心血管疾病患者心血管不良事件影響的隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。納入標(biāo)準(zhǔn)：①2型糖尿病合并心血管病的患者；②使用SGLT2 抑制劑治療且包含以下結(jié)局指標(biāo)：心血管病死亡率、因心力衰竭入院率、全因死亡率；③RCT；④經(jīng)臨床試驗注冊。排除標(biāo)準(zhǔn)：①以學(xué)位論文等其他形式發(fā)表；②臨床試驗注冊號重復(fù)的文獻(xiàn)。

1.2 檢索方法

檢 索PubMed、Cochrane Library、Google scholar、萬方、知網(wǎng)、中國生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫，檢索時間為建庫至2021 年4 月。檢索詞包括：SGLT 2 Inhibitors、Diabetes、鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2 抑制劑、糖尿病。

1.3 文獻(xiàn)篩選、資料提取與質(zhì)量評價

由兩名參與者獨立完成文獻(xiàn)篩查、資料提取和質(zhì)量評價，納入研究質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)參考Cochrane 手冊[6]。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用RevMan 軟件進(jìn)行meta 分析。計數(shù)資料meta 分析結(jié)果采用相對危險度（relative risk，RR）作為效應(yīng)量。若P ≥0.5，I2≤50%，說明異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型；若P ＜0.5，I2＞50%，說明異質(zhì)性較大，采用隨機效應(yīng)模型。試驗序貫分析法（trial sequen tial analysis，TSA）[7]用于評估后續(xù)研究對meta 分析結(jié)果的影響。GRADE 證據(jù)質(zhì)量評價[8]用于評估m(xù)eta 分析結(jié)果的證據(jù)等級。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

根據(jù)檢索策略共檢索得到664 篇，最終納入文獻(xiàn)6 篇[9-14]，共計30 534例患者。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。

2.2 納入研究的基本特征

納入6 項[9-14]基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.3 方法學(xué)質(zhì)量評價及GRADE 證據(jù)質(zhì)量評價結(jié)果

研究均為高質(zhì)量，方法學(xué)質(zhì)量評價結(jié)果見表2。GRADE 證據(jù)質(zhì)量評價結(jié)果顯示meta 分析結(jié)果質(zhì)量等級均為“高”。見表3。

表2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價

表3 GRADE 證據(jù)質(zhì)量評價

2.4 meta 分析結(jié)果

2.4.1 心血管病死亡率 共計5 項[9-11,13-14]RCT 描述了心血管病死亡率。各研究間異質(zhì)性較大（I2=57%，P=0.05），采用隨機效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，SGLT2 抑制劑組心血管病死亡率低于安慰劑組（RR=0.84，95%CI：0.72～0.99，P=0.03）。見圖2。

2.4.2 因心力衰竭入院率 共計6 項[9-14]RCT 描述了因心力衰竭入院率。各研究間無異質(zhì)性（I2=0%，P=0.68），采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，SGLT2 抑制劑組因心力衰竭入院率低于安慰劑組（RR=0.67，95%CI：0.60～0.73，P ＜0.000 01）。見圖3。

2.4.3 全因死亡率 共計6 項[9-14]RCT 描述了全因死亡率。各研究間異質(zhì)性較小（I2=34%，P=0.18），采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，SGLT2 抑制劑組全因死亡率明顯低于安慰劑組（RR=0.85，95%CI：0.78～0.92，P ＜0.0001）。見圖4。

2.5 納入研究的TSA 結(jié)果

基于心血管病死亡率的5 項[9-11,13-14]RCT 的TSA結(jié)果可見Z 曲線與傳統(tǒng)界值線、TSA 界值線均相交，顯示meta 分析結(jié)果已提前得到肯定的結(jié)論。見圖5。基于全因死亡率的6 項[9-14]RCT 的TSA 結(jié)果可見Z 曲線與傳統(tǒng)界值線、TSA 界值線及RIS 線均相交，提示meta 分析結(jié)果得到了相對肯定的結(jié)論且不需要更多試驗加以證明。見圖6。

3 討論

2型糖尿病和心血管疾病是互為因果的同源疾病[15]。高血糖狀態(tài)持續(xù)損傷動脈內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致冠狀動脈及心臟內(nèi)微血管病變[16]。心血管疾病則是糖代謝異常的高危人群[17]。傳統(tǒng)研究認(rèn)為，降低血糖即可緩解高血糖對心臟的損害作用。然而，近期大樣本試驗顯示降糖藥并未發(fā)揮良好的保護(hù)效應(yīng)[18]。SGLT2 抑制劑的心臟保護(hù)作用仍存在爭議。有研究認(rèn)為，2型糖尿病患者無論是否伴有心臟動脈粥樣硬化風(fēng)險，達(dá)格列凈均未降低不良心血管事件發(fā)生率[19]。另有研究則認(rèn)為SGLT2 抑制劑具有心臟保護(hù)作用[20-21]。

TSA 是估算meta 分析所需樣本總量及決定何時停止更新meta 分析的統(tǒng)計學(xué)方法[22]。TSA 可減少因隨機誤差導(dǎo)致的假陽性結(jié)果，同時還能估算meta 分析所需樣本量，為臨床試驗提供了終止標(biāo)準(zhǔn)[23]。本研究TSA 結(jié)果顯示，meta 分析結(jié)果得到了相對肯定的結(jié)論，且不需要更多試驗加以證明。

SGLT 是葡萄糖進(jìn)入細(xì)胞的主要媒介，其中SGLT2更為重要[24]。2型糖尿病患者近端腎小管SGLT2 表達(dá)高于正常人，導(dǎo)致尿葡萄糖再吸收量增加[25]。SGLT2抑制劑不僅減少尿葡萄糖再吸收，同時還能減少鈉吸收發(fā)揮降血壓作用[26]。

本研究仍存在以下局限性：①各研究藥物種類及納入患者的心臟病史等存在差異，可能增加本meta分析的臨床異質(zhì)性。②所納入研究均為英文文獻(xiàn)且試驗地區(qū)主要為北美洲或歐洲，可能增加本meta 分析的信息偏倚。

綜上所述，SGLT2 抑制劑可為2型糖尿病合并心血管疾病患者發(fā)揮良好的心臟保護(hù)作用。