人類輔助生殖技術用醫療器械標準體系的構建研究

毛 歆 韓倩倩

中國食品藥品檢定研究院，北京 102629

近年來，隨著人類輔助生殖技術的發展，對輔助生殖技術用醫療器械的需求也在逐漸增加。由于在操作過程中該類器械會與生殖細胞直接接觸，因此要對其質量和安全性給予高度重視并嚴格監管。

控制產品質量、監管其安全性的一個重要手段是標準，標準也是產業發展中的重要組成部分。醫療器械標準是醫療器械監管的技術依據，是對醫療器械行業發展具有重大影響力的技術文件[1-2]。醫療器械標準包括國家標準和行業標準，是由國家級標準管理部門組織制定，在規范醫療器械的科研、生產、流通、使用等環節中起到了重要作用[3-5]。

一定范圍內的標準依據其內在聯系所形成的科學有機整體即為標準體系，標準體系是標準化工作發展和管理的基本依據。標準體系的構建既是標準化工作的頂層設計工作，又是基礎工作[6-8]。分析研究并構建輔助生殖醫療器械標準體系，可以全面地了解標準狀況，為開展科學、統一的質量評價提供必要的依據，并為產品的上市審批提供技術支撐，對于完善行業標準，提升行業標準化水平有著積極的意義。

1 產品現狀

輔助生殖技術用醫療器械的使用貫穿輔助生殖技術的全流程，這類器械主要分為三大類，分別為培養用液類產品、器具類產品和設備類產品。其中培養用液類產品有卵裂培養液、囊胚培養液、配子及胚胎處理液、胚胎序貫培養液等；器具類產品有穿刺取卵針、胚胎移植導管、人工授精導管、玻化凍存管、體外受精顯微操作管、一次性冷凍支架等；設備類產品有胚胎培養箱、輔助生殖激光系統、顯微注射顯微鏡、體外受精超凈工作臺等。國家藥品監督管理局網站的醫療器械數據庫查詢結果顯示，截至2021 年7 月，輔助生殖技術用醫療器械產品有效注冊證167 個，其中國產產品59 個，進口產品108 個。國外企業占據著大部分市場份額，如瑞典的Vitrolife、澳大利亞的COOK、德國的CooperSurgical、美國的IRVINE，以及英國、日本等的企業。進口產品主要以體外輔助生殖用液為主，如Vitrolife 就有23 個獲證輔助生殖用液產品。近5 年國內開展輔助生殖技術用醫療器械研發和生產的企業也不斷涌現，如威高新生、山東瑞柏、成都艾偉孚、廣州和弘等，多達30 家。國產產品線以輔助生殖導管、穿刺取卵/取精針以及微型工具為主，但輔助生殖用液類產品較少，僅占該類全部獲證產品數量的7%。盡管目前國產產品的獲證比例不大，但從整體上看，國產產品數量正逐年增加，且已初步布局。

2017 年8 月31 日，原國家食品藥品監督管理總局發布新版《醫療器械分類目錄》（2017 年第104 號公告）[9]，輔助生殖醫療器械納入子目錄18“婦產科、輔助生殖和避孕器械”范疇，該子目錄有7 個一級產品類別，輔助生殖器械序號為18-07；根據臨床預期用途又細分為5 個二級產品類別，分別為18-07-01輔助生殖導管、18-07-02 輔助生殖穿刺取卵/取精針、18-07-03 輔助生殖微型工具、18-07-04 體外輔助生殖用液和18-07-05 輔助生殖專用儀器。其中，18-07-01、18-07-02 和18-07-03 類產品作為Ⅱ類醫療器械管理，18-07-04 按照Ⅲ類醫療器械管理，18-07-05 輔助生殖專用儀器中用于觀察、培養、提供潔凈操作環境的儀器按照Ⅱ類醫療器械管理。

2 標準化現狀

2.1 國際標準

目前沒有查詢到國外發布的輔助生殖技術用醫療器械相關標準，但有一些指南性文件，如歐盟委員會健康與消費者部于2012 年1 月發布了MEDDEN 2.2/4[10]，是歐盟醫療器械指令下體外受精/輔助生殖產品的一致性評價指南，目前仍在執行。美國FDA 于2019 年6 月發布了輔助生殖技術用醫療器械的鼠胚試驗指南（草案），于2021 年1 月正式實施[11]。

2.2 國內標準

為了適應國內輔助生殖技術用醫療器械產業的迅猛發展，2014 年由中國食品藥品檢定研究院（以下簡稱“中檢院”）牽頭，成立了人類輔助生殖技術用醫療器械標準化技術歸口單位。截至目前，歸口單位已組織制定了9 項推薦性行業標準，其中已發布7 項，制定中2 項，已發布的標準中包含1 項基礎標準、4 項方法標準和2 項產品標準。具體標準信息見表1。

表1 我國已制定的人類輔助生殖技術用醫療器械行業標準

3 構建思路

3.1 總體原則

構建標準體系要緊緊圍繞四項基本原則：目標明確、全面成套、層次適當、劃分清楚[6]。

目標明確是指要明確標準化對象[12]，既要反映和固化行業已有的業務技術成果和管理經驗，又要明確行業的發展方向和關鍵領域，注重運用標準化這一條“牽引線”，支撐和引導全行業的業務、服務和管理工作的持續、健康發展。人類輔助生殖技術用醫療器械標準體系構建的目標就是此類醫療器械產品，針對產品應符合的技術要求和指標的標準可歸為產品標準；針對產品的安全性、有效性進行評價的標準可歸為方法標準；針對某一類或某幾類產品需滿足的通用要求所制定的標準可歸為通用標準；此外還應有術語分類標準及其他標準等。

全面成套是指需結合已經制定或發布的標準及本行業未來的發展方向，彌補領域上的缺口，構建一個具有整體性的體系，包括子體系。目前已經制定的標準中，產品標準集中在器具、耗材類，方法標準集中在某一類特定成分的分析上。對于培養液類產品的通用要求、專用儀器設備類產品及有效性評價方法領域，尚未建立相關標準，這可以作為下一步工作的重點，以彌補領域上的缺口，使整個體系更全面。

層次適當是指標準體系并不是圍繞著標準化對象的各類散在標準的簡單組合，而是具有一定的層次，層次是系統在結構或功能方面的等級秩序，各層次之間形成個性與共性、指導和制約、協調和補充的關系，分明的層次才會有清晰的條理。對輔助生殖類醫療器械產品而言，可以考慮針對某一類或某幾類產品，從個性標準出發，歸納總結出一些共性的技術指標或通用要求作為共性標準并上移一個層次，這樣可以將一些共性要求整合編入通用要求中，有利于標準內容的合理統籌，也避免文本篇幅冗長。

劃分清楚是指需要覆蓋行業的各個專業領域，將各領域融合到各層次各子體系中去，要廣泛涵蓋已經成熟的、能夠被標準化的對象，包括產品、方法、流程等，避免遺漏；同時，邊界要清晰明確，確定標準化對象的適用范圍。某些標準化對象有可能涉及幾個行業，針對某一行業的標準體系就要避免與其他行業交叉重復。因此，在制定輔助生殖類器械的標準體系時，既要覆蓋該行業內所有能被標準化的對象，又要與婦產科、計劃生育手術器械等領域有所區分。

圍繞上述原則，針對輔助生殖類醫療器械產品本身的技術特點及質量控制重點和風險，同時結合醫療器械標準體系的行業背景，本文將從以下四個方面進行標準體系的設計。

3.2 基礎與通用標準

基礎標準部分應重點關注輔助生殖術語的標準。2015 年發布的YY/T 0995-2015[13]中規定了人類輔助生殖技術中的體外受精-胚胎移植技術及其衍生技術所使用的醫療器械的術語和定義，現已實施滿5 年，此標準對于輔助生殖領域的基本術語和定義起著統一和規范的作用。隨著產業的發展，一些術語可能已不再適合目前的發展形勢，因此需及時關注術語的變化并啟動術語和定義的修訂工作。對于通用標準部分，應關注與風險管理相關的共性要求。基礎與通用標準的確定也有助于后續工作的開展。

3.3 產品標準

如前所述，輔助生殖類產品主要包括器具類、體外用液和專用儀器三個部分。器具類產品主要包括《醫療器械分類目錄》中的輔助生殖導管、輔助生殖穿刺取卵/取精針和輔助生殖微型工具。輔助生殖導管一般由高分子材料制成，用于導引、移植等操作；輔助生殖穿刺取卵/取精針通常由針管、膠塞接口、負壓連接頭、真空管等組成，用于取卵或取精；輔助生殖微型工具則包括顯微操作時用于注射、持卵、剝離等微型管狀和針狀工具，還包括與生殖細胞和胚胎直接接觸的器皿、盤板等。這三類器具產品因直接接觸配子或胚胎，所以均應無菌。此類產品除關注原材料及包裝材料的安全性之外，應關注其物理性能、化學性能、生物學性能并進行生物學評價。2020 年發布的2 項產品標準YY/T 1698-2020[14]和YY/T 1718-2020[15]均為器具類產品標準。前者規定了輔助生殖穿刺取卵針的組成、要求、試驗方法等，適用于輔助生殖穿刺取卵針在超聲波引導下對卵巢穿刺抽吸卵泡液獲取卵母細胞；后者規定了胚胎移植導管的組成、要求、試驗方法等，適用于將配子、合子、卵裂期胚胎或囊胚向子宮腔內或輸卵管內移植用的胚胎移植導管。2019 年組織制定的《人類輔助生殖技術用醫療器械人工授精導管》規定了人工授精導管的產品結構和組成、設計屬性、要求和試驗方法等，適用于經陰道插入子宮腔內注入體外處理后精子，或子宮頸內注入體外處理后精液，進行人工授精的輔助生殖技術用人工授精導管[16]。

體外輔助生殖用液用于輔助生殖技術中配子和胚胎在體外培養、轉移、儲存的過程，需包含能量物質（如氨基酸、葡萄糖、丙酮酸鹽等）及純化水等，以提供配子和胚胎所需的必要的生長發育環境，因此體外用液的質量是決定該技術能否成功的關鍵。鑒于體外用液的配方各異，預期用途不同，宜對此類產品提出相關的原則性要求，具體性能參數由各制造商自行規定。

輔助生殖專用儀器用于在體外對配子、胚胎等進行加熱/冷凍、培養、動態監測、分析，對受精卵進行輔助孵化，觀察配子胚胎形態、評估發育能力等過程，由溫控系統、操作系統、光學系統、機械部分等的其中一種或幾種組成。依據各自的預期用途，對其性能、安全、電磁兼容等應有不同的規定。

3.4 方法標準

制定方法標準的目的是對輔助生殖類產品的安全性及有效性進行評價。對于安全性標準，需考慮特殊毒性評價、特定成分、參數表征等，關注與產品穩定性及特殊毒性相關的小分子殘留物、降解產物、所含藥物成分的種類與含量及相關物理機械性能參數的表征。2016 年發布的YY/T 1434-2016 規定了體外鼠胚試驗方法，適用于與配子和/或胚胎接觸的輔助生殖技術用醫療器械的安全性評價[17]；2017 年發布的YY/T 1535-2017 規定了直接/間接與精子接觸的輔助生殖技術用耗材及試劑的精子毒性試驗方法，適用于評價與精子、卵母細胞、胚胎直接接觸的培養液類及器具、耗材類產品可能產生的毒性風險[18]；2021 年發布的YY/T 1688-2021 規定了對小鼠囊胚細胞進行染色和計數的試驗方法，適用于與配子和/或胚胎直接或間接接觸的輔助生殖醫療器械的安全性評價[19]。此外，體外培養用液中添加的游離氨基酸為細胞提供了生長的基礎原料，添加的是否充足、比例是否得當，不僅影響細胞生長的效果，還直接關系著胚胎的健康，因此需對氨基酸的含量進行準確測定。2020 年發布的YY/T 1695-2020 規定了用氨基酸分析儀法、高效液相色譜串聯三重四極桿質譜儀法和高效液相色譜柱前衍生法三種方法檢測輔助生殖培養用液中的氨基酸成分，適用于培養用液中所含甘氨酸等19 種氨基酸的定量分析[15]。然而，過多的氨又會顯著減少囊胚細胞數量，抑制內核細胞群發育，增加細胞凋亡，因此有必要對氨的含量進行嚴格控制，因此2021 年組織制定了《人類輔助生殖技術用醫療器械 培養用液中銨離子的測定》，用于含氨基酸和/或蛋白質的人類輔助生殖技術用培養用液中銨離子的含量測定[20]。對于有效性標準，需關注產品使用性能相關指標要求及驗證方法，如對于精子梯度分離液，應關注其分離性能及精子的回收率等，對精子制動液則要考察其對精子的制動性能。此外，體外用液與包材的相互作用也需考慮。

3.5 其他標準

根據輔助生殖技術用醫療器械的特殊風險，制定體現輔助生殖技術用醫療器械個性特征的設計屬性要求及環境的特殊控制要求。

4 討論

本文簡要介紹了輔助生殖技術用醫療器械的產品現狀，較為系統地梳理了國際國內的標準化情況，圍繞構建標準體系的總體原則，從基礎與通用標準、產品標準、方法標準及其他標準四個方面進行分析并提出了標準體系的建設思路，覆蓋范圍全面，且專屬性強，有助于引導輔助生殖技術用醫療器械標準化工作科學有序開展，促進產業的健康、可持續發展。

隨著輔助生殖技術的發展，輔助生殖用器械種類將越來越多，所需標準的數量也將逐年增加。在標準的制定上，應逐漸將關注點轉移到對現有個性標準的全面分析和研究上，并結合業務實際，分析標準中的要素、環節、相互關系等，從一定范圍的個性標準中提取出共性特征，制定如通用導則、要求、規程、指南等（如培養用油的通用要求）。開展輔助生殖醫療器械使用性能和臨床有效性驗證方法的研究，根據此類器械的特殊風險，制定體現其個性特征的設計屬性要求（如容器包裝、原材料及水、產品穩定性等的特殊考慮）及環境的特殊控制要求（如震動、電磁及溫度變化等）。

行業的發展和監管的需求將會使現有的評價體系和標準體系不斷面臨新的挑戰，因此要始終把標準體系看作一個開放性的系統，不斷對其進行評價、改進、補充和完善[21-25]，充分發揮標準的規范和引領作用。