中醫藥治療兒童閉塞性細支氣管炎用藥規律的文獻研究

張 巖 宋桂華* 王書玲 魏明杰 郭彥榮 于素平 周鴻雲 趙 坤

1.河南中醫藥大學第一附屬醫院，河南 鄭州 450000；2.河南省中醫院，河南 鄭州 450000

閉塞性細支氣管炎(Bronchiolitis obliterans，BO)是由多種因素引起的細支氣管炎性損傷導致的慢性氣流阻塞性綜合征，最早由德國病理學家報告[1]。隨著大氣污染的加劇和重癥肺炎的增多，兒童BO發病率也逐年上升，嚴重危害了兒童的身心健康，常見病因包括自身免疫性疾病、感染、吸入有毒物質、人體器官移植、胃食管反流等諸多因素[2-3],臨床癥狀為反復或慢性持續性咳嗽，哮喘伴呼吸困難、運動耐量下降等。西醫治療目前主要以對癥治療為主，使用的藥物是大環內酯類和糖皮質激素。在疾病嚴重情況下，可以進行氧療和定期支氣管肺泡灌洗[4]，但總體療效不理想。

近年來，中醫對小兒BO的病因病機、辨證分型及治療進行了研究。有研究發現中醫藥可有效改善疾病的臨床癥狀及預后。如趙坤采用溫補腎陽，以資先天之法，以麻黃附子細辛湯為基礎方治療該病，可有效控制病情發作，減少癥狀的復發[5]；徐榮謙在六經辨證基礎上從少陽論治本病,以小柴胡湯為基礎加減治療本病，取得良好臨床療效[6]。但因該病病情急重，病機復雜，中醫治療上仍是難點和熱點。由此，該研究對中醫治療兒童BO的文獻資料進行匯總分析，篩選出符合納入標準的方劑并組建數據庫，運用數據挖掘技術中醫傳承輔助系統(TCMISS)進行數據匯總分析，進而發現兒童BO的處方用藥法則，為臨床遣方用藥及新方的開發應用提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻來源 文獻資料以中國知網、萬方及維普數據庫為來源，以“閉塞性細支氣管炎，兒童OR小兒，中醫中藥”為主題進行檢索，檢索時限為數據庫建庫至2020年11月30日，得到相關文獻資料211篇。

1.2 文獻篩選 篩選出臨床中醫辨證治療兒童BO文獻，包括名醫經驗、臨床研究、驗方分析等，排除應用中成藥、中藥注射劑、動物實驗、藥物成分不全、重復或高度相似的方劑，最終共有38篇文獻符合納入條件，其中包括可錄入TCMISS的71首方劑。

1.3 研究方法

1.3.1 中藥名稱規范 參照《中藥學》(高等中醫藥院校“十三五”規劃教材)、2015 版《中華人民共和國藥典》。統一中藥名稱，包括：①異名或不完全中藥名稱，如生地=地黃；②因炮制方法不同而命名的中藥名稱，如炙紫苑=蜜紫苑。若炮制改變原藥物的主要功效，則不會更名，如麻黃≠炙麻黃。

1.3.2 數據的錄入與驗證 將上述篩選的方劑的歸一化數據錄入TCMISS(V2.5)，建立兒童BO中醫辨證用藥數據庫，數據納入后，將由研究小組他人再次審查記錄的數據，以確保分析結果的可靠性。

1.4 統計分析 采用TCMISS(V2.5)對數據進行分析和匯總，第一步： “統計報表” 分析藥品的基本信息，如用藥頻次、性味等；第二步：“數據分析系統”完成常用藥物關聯規則和新處方的研究。

2 結果

2.1 用藥頻次及性味歸經的研究 表1顯示，研究納入的71首方劑，共包含157味中藥，使用頻次大于25次的9味中藥，包括甘草、杏仁、蘆根、葶藶子、五味子、魚腥草、紫菀、紅花、炙麻黃。

表2顯示，在藥味分析方面，苦味中藥使用頻率最高(占39.5%)，其次是甘味(占31.4%)、辛味(占比25.5%)；在藥性分析方面，寒性藥物使用頻率最高(占比41.6%)，其次為溫性藥物(占比34.6%)。

表1 中醫治療兒童BO用藥頻率比較

表2 中醫治療兒童BO中藥四氣五味分布情況的統計

2.2 基于關聯規則的方劑組方規律分析 表3顯示，將TCMISS(V2.5)系統中“支持度個數”設置為20，“置信度”等級設置為0.75，分析結果顯示15對藥物組合，其中包含10味中藥，即甘草、杏仁、炙麻黃、紫菀、款冬花、魚腥草、橘紅、蘆根、橘絡、葶藶子，進一步分析藥物關聯規則(置信度>0.75),共得到20個關聯規則，見表4；中醫治療兒童BO常用藥物組合網絡圖展示如圖1所示。

表3 中醫治療兒童BO常用藥物用藥模式及頻次比較

表4 中醫治療兒童BO常用藥物關聯規則分析結果(置信度>0.75)

2.3 基于復雜熵聚類的組方規律分析 表 5顯示，在20個基于藥物關聯分析的核心組合基礎上，通過復雜系統的熵聚類算法，將“相關度”設置為 8，“懲罰度”為 2，挖掘產生4個新方組合。

圖1 中醫治療兒童BO常用藥物組合網絡圖

表5 基于復雜熵聚類治療兒童BO新處方

3 討論

歷代中醫文獻中無“閉塞性細支氣管炎”的病名記載，結合該病的臨床癥候特點，有關本病的描述可散見于“肺痿”“馬脾風”“肺脹”“喘證”等疾病。現代中醫醫家認為BO病因大體分為內因和外因兩個方面，內因責之于小兒肺脾腎三臟不足，正氣未充，腠理易開，藩籬不固，小兒臟腑嬌嫩、形氣未充是其發病的內因基礎[7-8]；外因主要責之于外感六淫之邪，乘虛入里，導致肺竅失宣，痰濁瘀血阻肺，氣道閉塞，肺氣失于宣降。痰與瘀貫穿BO疾病過程始終，是該病發生和發展的關鍵所在[9-10]。目前中醫藥治療兒童BO的主要原則為清肺滌痰、化瘀通絡、益氣養陰、補肺益腎，注重標本兼顧，平素治療以補虛為主，兼顧肺脾腎三臟；有外邪侵襲時，以驅邪為要，注重“痰”及“瘀”病理產物[11-14]。

目前對中醫藥治療兒童BO的研究較少，且尚未形成統一的觀點，研究方法局限于對個案的總結及經驗的梳理，臨床需要對文獻進一步的挖掘整理其用藥規律，使之更好地服務于臨床，故挖掘工具尤為重要。中醫傳承輔助系統(Traditional Chinese Medicine Inheritance Support System，TCMISS)[15-16]是當代計算機軟件模塊技術與傳統醫學的完美結合，通過人工智能、數據挖掘、網絡科學等方法，系統地處置中醫藥非標準化信息，解決中醫傳承過程中數據的總結、分析及新藥開發等問題，為臨床提供客觀的用藥依據。故本研究利用TCMISS分析兒童BO的用藥規律，更好地指導臨床辨證治療。

3.1 藥物特點 本次使用TCMISS統計發現，在藥性方面以寒藥、溫藥居多，涼藥及熱藥使用較少，這符合小兒的生理病理及發病特點。小兒乃純陽之體，感邪之后易從陽化熱，故以寒性藥物的使用居于首位。另BO患兒病程較長，纏綿難愈，且長期使用激素及抗生素易耗損肺脾腎三臟之陽氣，治療過程中恐藥物寒性太過抑制陽氣的生長，故加以溫性藥物以護陽守陽。涼藥及熱藥不宜使用過多，一防寒涼之品傷及陽氣，二恐熱藥助陽化熱。

五味方面，在治療兒童BO時，因其病機強調肺的氣機郁閉，痰瘀阻絡，故治療時藥物以苦、甘、辛味藥居多，取苦能降氣平喘，甘能緩急補虛，辛能發散、行氣、活血之功。具體藥物方面，使用頻率大于24次的有12味藥，主要功效有宣肺平喘、化痰止咳(炙麻黃、杏仁、紫菀、款冬花、葶藶子)，清熱瀉火(蘆根、魚腥草)，活血化瘀(桃仁、紅花)，斂肺氣(五味子)，補肺氣(太子參)，另有甘草益氣補中、調和諸藥，體現了治療兒童BO核心用藥應以瀉肺平喘止咳為君，臣以清瀉之品以祛邪外出，活血化瘀之藥以通肺絡散肺中瘀滯，佐以補肺斂氣之藥以防辛散太過，傷及正氣。

3.2 用藥模式 使用TCMISS通過關聯規則的組方規律發現，使用頻次最高的為炙麻黃-杏仁(24次)，甘草-杏仁(24次)。麻黃，杏仁味均苦、溫，歸肺經，麻黃炙用善于宣肺，杏仁味苦能降，且兼疏利開通之性，兩者聯用一宣一降，既可發汗祛邪，又可降氣止咳平喘，配合甘草乃取其清熱解毒，協同麻、杏利氣祛痰。三藥合用為三拗湯，該方出自《宋·太平惠民和劑局方》，體現BO患兒急性期癥狀以咳喘為主，治療當以宣降肺氣、平喘止咳為先。正如徐榮謙[14]認為該病發作初期臨床癥狀以咳喘氣急、痰多喉鳴為主，病性以邪實為主，法當攻邪治標，重在和暢氣機，止咳祛痰，宣肺平喘，故總的治療原則為辛開苦降為主。

通過關聯規則進一步分析得到的核心用藥，置信度>0.9的分別是款冬花->紫菀；橘紅->紫菀；紫菀，橘紅->款冬花；紫菀，橘紅->橘絡；甘草，款冬花->紫菀；炙麻黃->杏仁；橘紅->款冬花；橘紅->橘絡；紫菀，甘草->款冬花。其中以紫菀、款冬花、橘紅、橘絡四藥為主，前者二藥功效相似，相須為用，長于潤肺止咳化痰；后者二藥均味苦入肺經，配伍使用善走肺絡，一利一通相互促進，以順氣活血通絡為要。痰瘀壅塞肺絡是小兒BO根本所在，若四藥合用能增強利肺化痰，活血通絡之功效，使痰瘀祛除。圖1顯示了兒童BO常用藥物組合網絡圖，不難看出組方以三拗湯為底方，配伍款冬花、紫菀、橘紅、橘絡以止咳化痰通絡，葶藶子瀉肺平喘，蘆根、魚腥草清解肺熱，甘草調和諸藥。

本研究根據熵層次聚類方法，基于核心關聯中藥總結出4個新方。新方1主治BO患兒肺失清肅，陰陽氣機失調，肺氣上逆之證，臨床表現為咳嗽氣短，胸悶不適，喘息不得臥。方中桂枝溫陽化水，配伍白芍酸甘化陰，共起調和陰陽、平沖降逆之效，葶藶子苦降辛散瀉肺平喘，五味子斂肺止咳，僵蠶、蟬蛻一升一降調暢氣機，解痙平喘；新方2主治BO患兒久病腎陽虛衰，腎不納氣之證，臨床表現為久咳久喘，氣短懶言。方中附子、吳茱萸溫補腎陽，沉香溫腎納氣平喘，牡蠣軟堅散結，治肺中頑痰不化；新方3主治BO患兒熱毒壅肺，痰瘀阻絡之證，臨床表現為發熱，煩躁，胸痹心痛，喘息，痰多色黃難咳。方中黃芩配伍黃連清熱瀉火解毒，赤芍、紅花行瘀活血，青礞石墜痰下氣，用于頑痰膠結于肺；新方4體現了BO患兒久病肝陰虧虛，不能制約肝陽，肝氣升發太過導致肺失宣肅,逆而作喘，痰濁壅肺之證，臨床表現為喘息咳逆，痰多難咳，兩脅脹痛，難以轉側。方中柴胡、香附疏肝解郁、行氣活血止痛，配伍炒枳殼理氣寬中、行滯消痰，薤白辛開溫通，苦瀉痰濁。4個新方的治法體現了兒童BO肺氣失宣，氣機不利，痰瘀阻肺，腎陽虧虛的基本病因病機。

3.3 本研究的局限性 因兒童BO的發病率相對較低，加之中醫醫家對本病的認識近10年才逐漸增多，故本文納入的方劑數量相對較少，統計結果有一定的局限性，有待于今后做進一步的研究及文獻分析工作。

4 小結

中醫在治療兒童BO中展現了其獨特的優勢，目前在臨床中廣泛應用，雖已形成中醫診療方案[17]，但因該病證情復雜，臨床辨證治療仍有爭論。本文采用TCMISS對中醫各家治療兒童BO的處方進行數據挖掘整理，初步歸納分析其用藥規律，以宣肺利氣，化痰平喘，活血化瘀，溫補肺腎為主要法則，并通過熵層次聚類算法得到的4個新方，為臨床治療兒童BO提供了新的中醫辨證治療思路，但本研究發現文獻數量還相對較少，還有待進一步研究，才能更好地發揮中醫中藥治療該病的優勢。