ApoE基因多態性與兩種他汀類藥物降脂療效的關系

張 強

北京市順義區醫院檢驗科，北京 101300

近年來，隨著社會經濟發展及人群飲食結構變化，我國人口的血脂水平逐步升高，血脂異常患病率明顯升高，成人血脂異常患病情況及相關疾病負擔將繼續加重。以低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)或總膽固醇(TC)升高為特點的血脂異常是心腦血管疾病發生的重要危險因素，降低TC和LDL-C水平可明顯降低動脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)的發病率與病死率。目前，他汀類藥物作為調節血脂的首選治療藥物，在調節血脂水平上作用明顯，但不同人群存在藥效差異[1]，有研究報道這種療效差異與載脂蛋白E(ApoE)基因的多態性相關[2]。本研究對不同ApoE基因型人群的血脂水平進行研究，比較瑞舒伐他汀鈣片和阿托伐他汀鈣片的降脂療效，為臨床合理用藥提供實驗室依據。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集2018年6—12月在本院心臟內科和神經內科使用瑞舒伐他汀鈣片和阿托伐他汀鈣片進行降脂治療的260例患者作為研究對象。使用瑞舒伐他汀鈣片的患者146例納入瑞舒伐他汀組，使用阿托伐他汀鈣片的患者114例納入阿托伐他汀組。所有入選患者均已排除患有嚴重肝腎功能損傷疾病，住院期間均在本院餐廳統一就餐。

1.2儀器與試劑 采用羅氏LightCycler480型實時熒光PCR儀進行ApoE基因分型檢測，試劑為武漢友芝友醫療科技有限公司生產的人類SLOCO1B1和ApoE基因多態性檢測試劑盒。采用貝克曼5800全自動生化分析儀進行TC和LDL-C檢測，試劑由中生北控生物科技股份有限公司生產。全血基因組DNA提取采用天根生化科技(北京)有限公司的血液基因組DNA提取試劑盒(離心柱型)。

1.3方法 收集患者經瑞舒伐他汀鈣片和阿托伐他汀鈣片降脂治療4周后的血液標本2份，1份血液標本以1 500×g離心15 min分離血清，用于血脂水平檢測；1份血液標本采用乙二胺四乙酸二鉀(EDTA-K2)抗凝，用于ApoE基因分型檢測。血清TC采用酶比色法檢測，LDL-C采用直接清除法檢測。ApoE基因型采用PCR-熒光探針法檢測。

2 結 果

2.1兩組患者ApoE基因型與等位基因頻率的分布情況 在所有研究對象中ApoE基因中ε3等位基因分布頻率最高，基因型E3/E3出現頻率最高。瑞舒伐他汀組和阿托伐他汀組的ApoE等位基因和基因型分布頻率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者ApoE基因型與等位基因頻率分布情況比較

2.2兩組患者血清TC和LDL-C水平的比較 治療前兩組間及組內不同基因型患者TC和LDL-C水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)。治療后瑞舒伐他汀組組內比較：E2/E3基因型與E3/E3基因型患者血清TC、LDL-C水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；而E3/E3基因型與E3/E4基因型，以及E2/E3基因型與E3/E4基因型患者血清TC、LDL-C水平比較，差異有統計學意義(P<0.05)。治療后阿托伐他汀組組內比較：E2/E3基因型與E3/E3基因型、E3/E3基因型與E3/E4基因型、E2/E3基因型與E3/E4基因型患者血清TC、LDL-C水平比較，差異有統計學意義(P<0.05)。治療后兩組間比較：除E2/E3基因型外，兩組間相同基因型患者間血清TC和LDL-C水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組患者血清TC和LDL-C水平的比較

2.3兩組患者治療后血清TC和LDL-C水平的四分位數結果 兩組患者治療后，E2/E3與E3/E3基因型患者血清TC水平的Q2均低于4.10 mmol/L(2016版中國成人血脂異常防治指南推薦的理想水平)，E3/E4基因型患者Q2均超過4.10 mmol/L。80%的E2/E3與E3/E3基因型患者血清LDL-C水平低于2.60 mmol/L(2016版中國成人血脂異常防治指南推薦的理想水平)，而低于50%的E3/E4基因型患者超過2.60 mmol/L。見表3～4。

表3 兩組患者治療后血清TC水平的四分位數(mmol/L)

表4 兩組患者治療后血清LDL-C水平的四分位數(mmol/L)

3 討 論

血脂紊亂是動脈粥樣硬化和心腦血管疾病的獨立危險因素。有研究指出，應用他汀類藥物后血脂結果變化的差異為10%～70%[3]。引起這些差異的因素有很多，除性別、年齡、生活方式、用藥的依從性等非遺傳因素外，基因多態性已成為影響他汀類藥物調脂效果的重要因素之一。

本研究結果中ApoE基因存在多態性，其中ε3等位基因出現頻率最高，其出現頻率為84.8%，基因型以E3/E3型最常見。ε2等位基因出現頻率在本研究中顯示的是最低的，僅為5.8%，ε4等位基因的出現頻率為9.4%。這一結果與國內外現有報道基本一致，即ε3的頻率范圍為50%～90%，ε4的頻率范圍為5%～35%，ε2為1%～15%[4]。這種頻率范圍的變化目前被認為與種族和地域相關，ApoE基因多態性表現為其亞型對低密度脂蛋白(LDL)的親和力差異，而ε2和ε4異構體則被認為與他汀類藥物降脂療效相關[5]。

對使用瑞舒伐他汀鈣片進行降脂治療的患者治療后進行組內比較，E2/E3基因型與E3/E3基因型患者血清TC及LDL-C水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)，二者與E3/E4基因型患者血清TC及LDL-C水平比較，差異有統計學意義(P<0.05)。對使用阿托伐他汀鈣片進行降脂治療的患者治療后進行組內比較，上述3種基因型患者血清TC及LDL-C水平比較，差異有統計學意義(P<0.05)。而組間比較顯示，E2/E3患者使用瑞舒伐他汀鈣片和阿托伐他汀鈣片進行降脂后血清TC水平差異有統計學意義(P<0.05)，這一結果表明ApoE基因多態性與他汀類藥物降脂療效可能存在相關性，且在E2/E3基因型患者中阿托伐他汀鈣片的降脂療效可能優于瑞舒伐他汀鈣片。E3/E3基因型患者使用瑞舒伐他汀鈣片和阿托伐他汀鈣片進行降脂治療時，二者治療效果并無明顯差異，這一結果提示E3/E3基因型患者的他汀類藥物降脂療效可能與其使用的他汀類藥物種類和患者血脂水平的基線值無關。而使用瑞舒伐他汀鈣片治療的患者中，E3/E4基因型患者與E2/E3、E3/E3基因型患者血清TC和LDL-C水平比較，差異均有統計學意義(P<0.05)，提示含有ε4異構體的人群在使用瑞舒伐他汀鈣片和阿托伐他汀鈣片降脂治療時獲益較少，這一結果與國內一些報道結果一致，但仍存在爭議[6-11]。

本研究中患者TC和LDL-C的四分位數水平表明，在E2/E3和E3/E3基因型患者中無論使用瑞舒伐他汀還是使用阿托伐他汀,大部分患者均能達到2016版中國成人血脂異常防治指南中推薦的理想標準(TC<4.10 mmol/L；LDL-C<2.60 mmol/L)。而在E3/E4基因型患者中達到標準者不足50%，這一結果提示瑞舒伐他汀鈣片和阿托伐他汀鈣片在E3/E4基因型人群中降脂療效較差。

目前，盡管已經發現ApoE基因多態性對他汀類藥物降脂療效存在影響，但其在整體他汀類藥物使用者個體間療效差異影響因子中所占比例仍存爭論[12-13]，將ApoE基因多態性對他汀類藥物降脂療效的影響應用于評估臨床治療的獲益程度尚未達成普遍共識，但繼續深入研究ApoE基因在他汀類藥物降脂療效中所發揮的作用，將有助于我國血脂異常人群他汀類藥物的精準使用。