LncRNA 在食管癌中的研究進展

汪 萍 胡 欣 劉 康 別 俊

1.川北醫學院附屬南充市中心醫院腫瘤科，四川南充 637000；2.川北醫學院附屬南充市中心醫院組織工程與干細胞研究所，四川南充 637000

食管癌是消化系常見的惡性腫瘤，是全球第7 位高發腫瘤，也是腫瘤相關死亡的第六大原因，我國食管癌發病率和死亡率位于全球第5 位[1]。隨著計算機生物信息學的出現和快速發展，長鏈非編碼RNA（long non-coding RNA，lncRNA）在惡性腫瘤中的作用得到了廣泛關注。近年來，多個研究報道lncRNA 可能與食管癌的發生、發展、轉移等密切相關，對食管癌患者的生存和預后可能產生重大影響，有望成為食管癌診斷標志物及治療新靶點的巨大潛力。

1 lncRNA 的概述

lncRNA 是指長度超過200 nt 的RNA 分子，屬于非編碼RNA 的一種，所以并不具備蛋白編碼功能[2]。雖然lncRNA 不具備翻譯蛋白的功能，但是其在基因轉錄、基因翻譯、表觀遺傳學水平、調控細胞周期和凋亡等過程發揮著重要作用[3]。

2 lncRNA 與食管癌的關系

2.1 lncRNA 參與食管癌的發生發展

食管癌的發生發展與多種因素有關，近年來多項研究表明lncRNA 與食管癌密切相關[4-7]。見表1。lncRNA 的生物學功能主要有：①促進細胞增殖[8]；②抑制細胞增殖[9]；③誘導細胞凋亡[10]；④抑制細胞凋亡[11]；⑤調控細胞周期[12]；⑥促進血管生成[13]；⑦促進遷移和侵襲[14]；⑧抑制遷移和侵襲[15]；⑨促進上皮間質轉化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）[16]。lncRNA的作用機制較復雜，食管癌相關lncRNA 的分子機制依賴于與細胞大分子的相互作用[17]。見圖1。

表1 食管癌異常表達的lncRNA

2.2 lncRNA 與食管癌的診斷

食管癌的早期發現是食管癌防治的關鍵，也是影響食管癌患者遠期生存的關鍵。目前，在食管癌的篩查方法中，消化道腫瘤標志物特異度較低[18]，胃鏡檢查為侵入性檢查，且成本較高，不適合廣泛開展。近年由于多項研究表明lncRNA 有望成為新的食管癌有效診斷標志物。如Tong 等[19]從10 個在食管癌中表達不同的相關lncRNA 中篩選出3 個在血漿中高表達的lncRNA（POU3F3、HNF1A-AS1、SPRY4-IT1），尤其是lncRNA POU3F3 表達具有高靈敏度（72.8%）、高特異度（89.4%）特點，有望成為有潛力的診斷靶標，在食管癌早期篩查中，POU3F3 聯合鱗狀細胞癌抗原有更好的效果（靈敏度85.7%，特異度81.4%），準確率可達到80.8%。lncRNA 聯合非特異性指標或許能大大降低漏診率，在食管癌診斷有非常光明的前景。

2.3 lncRNA 與食管癌的治療

2.3.1 lncRNA 與食管癌化療 許多食管癌患者對化療藥物存在耐藥現象而導致腫瘤進展。研究表明，食管癌化療過程中的耐藥與lncRNA 的異常表達有關。以下將通過對化療藥物分類討論lncRNA 與食管癌化療的關系。

鉑類化合物（作用于DNA 結構）：Hu 等[20]報道了lncRNA CCAT1 在食管癌中高表達，其高表達與順鉑耐藥呈正相關，而這一過程是通過調節miR-143/PLK1-BUBR1 通路誘導的。linc00152 通過linc00152/EZH2/ZEB1 軸可以調節試管癌細胞的EMT 及促進奧沙利鉑的耐藥[21]，lncRNA 與卡鉑、奈達鉑等耐藥之間的關系可能還尚不清楚。

5-氟尿嘧啶（影響RNA 合成）：在參與化療耐藥的lncRNA 中，Zhang 等[22]研究發現lncRNA HOTAIR可以增強5-氟尿嘧啶誘導抗腫瘤作用，但是lncRNA HOTAIR 在食管癌細胞中過表達會誘導化療耐藥。然而，某些lncRNA 過表達卻能增強化療藥物的敏感性，如linc00261 通過介導甲基化依賴性抑制二氫嘧啶脫氫酶來提高人食管癌細胞對5-氟尿嘧啶的敏感性[23]。

紫衫類（影響蛋白質合成）：lncRNA PCAT1 在食管癌組織和細胞系中高表達，敲除PCAT1 將細胞周期阻滯在G2/M 期，使細胞對紫杉醇更加敏感[12]。Zhang等[24]檢測到DDX11-AS1、TOP2A 和TAF1 在食管癌組織中高表達，進一步研究發現DDX11-AS1 可以通過TAF1 促進TOP2A 的轉錄，敲除TOP2A 或DDX11-AS1 可以增加食管癌細胞對紫杉醇的敏感性。

可見lncRNA 與化療效果密切相關，LncRNA 可以通過調控細胞周期、細胞凋亡、EMT、細胞自噬、調控化療藥物外排系統等參與食管癌的耐藥。lncRNA對化學藥物治療效果有很好的預測作用，同時lncRNA 的表達高低對化療方案的選擇具有重要意義。通過研究相應靶向分子及相關作用機制，有助于研發新的靶向藥物，其聯合化療，可能進一步增強化療效果，降低化療耐藥。

2.3.2 lncRNA 與食管癌放療 提高放療的敏感性可能對食管癌治療效果、減少放療的不良作用有重大意義。研究發現lncRNA Rpph1 高表達于食管癌中，使lncRNA Rpph1 低表達有更高的放療敏感性，食管癌細胞中凋亡相關蛋白caspase-3 和Bax 高表達，Bcl-2低表達，G2/M 期阻滯，顯著抑制食管癌細胞中參與細胞增殖、遷移和EMT 調控的蛋白的表達[25]。lncRNA也可抑制放射抵抗，Cheng 等[26]報道lncRNA MAGI2-AS3 通過與組蛋白甲基化轉移酶相互作用下調HOXB7，促進細胞凋亡，抑制增殖和放射抵抗。lncRNA 與食管癌放療敏感性聯系密切，lncRNA 可作為預測放射敏感性和預后的潛在生物標志物，也是提高食管癌腫瘤放射敏感性的治療靶點。

2.3.3 lncRNA 與食管癌靶向治療 目前吉非替尼等酪氨酸激酶抑制劑的原發耐藥已成為晚期食管鱗癌患者臨床療效的主要障礙。Kang 等[27]研究發現升高的lncRNA PART1 通過與miR-129 競爭性結合促進Bcl-2 在食管癌細胞中的表達，從而促進吉非替尼的耐藥性。近年來，抗血管生成藥物也用于食管癌的治療。Zhang 等[13]研究發現，lncRNA FAM225A 在食管癌細胞中有更高的表達，加速食管癌的進展及血管生成，lncRNA 的研究有望研發新靶向抗血管生成藥物。可見lncRNA 在靶向藥物應用的選擇上也有極大的價值，聯合使用lncRNA 靶向藥物或許會大大增加治療效果。

2.3.4 lncRNA 與食管癌免疫治療 食管癌免疫治療是近幾年的研究熱點。研究人員利用生物信息技術回歸分析構建了一個以8 個lncRNA 為基礎的預后風險模型。與免疫檢查點（PD1、PDL1、CTLA4）的相關性分析表明，基于8-lncRNA 特征的風險評分與PD1 表達呈負相關，提示8-lncRNA 可能在食管癌的免疫治療中起作用[28]。因此lncRNA 可能在免疫調節方面也發揮重要作用。

lncRNA 與食管癌治療關系密切，但機制并未完全明確，lncRNA 與食管癌聯合治療的關系值得進一步探索。而相應的靶向治療是否會引發新的耐藥突變，以及是否會引起不能耐受的毒副作用都有待考證，因此lncRNA 在臨床應用方面的研究還有很大的空間。

2.4 lncRNA 與食管癌的預后

lncRNA 可能跟食管癌的預后有很大的相關性，有研究顯示食管癌患者lncRNA CCAT2 高表達與較差的總生存率顯著相關，從生存曲線分析得出，高表達CCAT2 比低表達CCAT2 的食管癌患者五年生存率低百分之十以上，為CCAT2 成為食管癌的預測生物標志物和治療靶點提供依據[29]。Lan 等[30]利用生物信息分析技術從癌基因組圖數據庫挑出3 個mRNA 和2 個lncRNA，整合mRNA 和lncRNA 的特征制成食管癌預后風險評分系統，其聯合TNM 分期，用來評估食管癌患者的1～3 年生存率。lncRNA 與食管癌預后有很強的相關性，通過檢測相應lncRNA 的表達可評估患者病情，以采取對應的治療手段，進一步提高患者的生存質量。

3 小結與展望

食管癌缺乏特異的腫瘤標志物，多項研究證實lncRNA 在食管癌中異常表達，與食管癌的發生發展密切相關，深入研究lncRNA 與食管癌的關系，不僅有助于了解食管癌的進展，還有助于食管癌的早期診斷、早期干預、個體化用藥指導和評估預后。目前，與食管癌相關的lncRNA 研究尚在初級階段，作為診斷和預后標志物的應用可能將很快用于臨床。但lncRNA數量繁多，且機制不一，如何有效篩選出有意義的lncRNA 作為治療靶點可能還需不少時間。但是相信隨著研究的不斷深入和技術的發展，未來可能更多食管癌診斷和預后相關的lncRNA 被挖掘，并進一步研發相應的抗腫瘤藥物，為食管癌患者帶來希望。