阿片類物質成癮相關情況的研究進展

劉 鵬 李 萍 杜洪霞 魏 明

西安醫學院基礎醫學部藥理學與毒理學教研室，陜西西安 710021

阿片是未完全成熟的罌粟果汁漿的干燥產物，應用歷史悠久。來自古希臘的證據表明，阿片有多種使用方式，包括吸入、栓劑、外敷等。《本草綱目》中，記載了罌粟的種植、罌粟芽和種子的食用狀況。阿片類物質是指任何天然的、半合成的或是合成的，能使機體產生類似于嗎啡效應的一類物質，包括天然的阿片、嗎啡、可待因，半合成的如海洛因，全合成的如哌替啶、美沙酮等[1]。

1 阿片類物質的分類及其特性

阿片中含有二十多種生物堿，阿片類物質有許多分類方法。常用的分類方法見表1[1]。

表1 常見阿片類物質分類方法

2 阿片受體及其亞型

阿片受體是一組抑制性G 蛋白偶聯受體，與生長抑素受體約40%相同，廣泛分布于大腦、脊髓、外周神經元和消化道[2]。

在20 世紀50 年代，嗎啡和相關阿片類藥物通過與特定受體相互作用引起鎮痛被提出。Martin 等[3]證明一系列阿片類藥物在體內顯示出不同的藥理活性特征時，提供了多種阿片受體存在的證據。他們提出阿片類藥物可以激活3 種不同類型的受體，稱為μ、κ和σ，典型的激動劑為嗎啡，酮環佐辛和N-烯丙基奧佐他濱（又稱SKF10047）。而后續研究表明σ 受體不再被認為是阿片受體，因為其既不顯示阿片類受體的立體選擇性特征，也沒有對阿片類拮抗劑的拮抗效應，然而術語“σ-受體”仍在使用，用以描述N-甲基-D-天冬氨酸受體復合物中苯環利定的結合位點[2]。隨著第一個內源性阿片受體配體[甲硫氨酸]-腦啡肽和[亮氨酸]-腦啡肽的發現，δ-受體被鑒定出來[2]。后來，學者鑒定了編碼“孤兒（orphan）”受體的cDNA，其與經典阿片受體具有高度同源性（>60%）[4]，該受體被接受為阿片受體“家族”的成員，最初被稱為類阿片受體。

阿片受體的術語經過了幾次修訂。最初，受體是由首先發現者定義，使用希臘字母μ、δ 和κ。隨后，根據國際麻醉品研究會的建議，μ 阿片受體（mu opioid receptor，MOR）、δ 阿片受體（deta opioid receptor，DOR）、κ 阿片受體（kappa opioid receptor，KOR）和痛敏肽/孤啡肽受體（nociceptin/orphanin FQ receptor，NOR）的命名方式被接受。基于藥理學數據，近年來提出了其他類型的新型但表征不佳的阿片受體：這些受體包括ε-、ι-、λ-和ζ-受體，不過他們所受到的關注度并不高。

MOR、DOR、KOR 亞型各自在大腦區域具有獨特的效果和特定的分布[2]。下表列出了3 種經典的阿片受體的中樞定位、效應、內源性配基與激動藥代表（表2）[5]。

表2 3 種經典的阿片受體

3 阿片濫用的現狀及治療手段

阿片類藥物通常用于控制疼痛，減少咳嗽或緩解腹瀉。然而，用藥過程中常會產生依賴性或成癮性。2021 年7 月份發布的《2020 年中國毒品形勢報告》顯示，截至2020 年底，中國現有吸毒人員180.1 萬名，占全國人口總數的0.13%，嚴重危害著人民健康及社會經濟發展，造成巨大的社會負擔[6]。

180.1萬名現有吸毒人員中，濫用阿片類毒品73.4 萬名，占現有吸毒人員總數的40.8%[6-7]。近年來，由于全球疫情防控帶來的失業率上升，使更多的貧困和弱勢人群轉向吸毒或從事毒品犯罪活動，成癮治療一直作為國家公共衛生的主要課題之一[6]。

藥物治療可緩解戒斷癥狀，減少對藥物的渴求感，幫助患者保持停藥狀態。用于治療阿片類成癮者的藥物可分為三類：完全激動劑、部分激動劑和拮抗劑[8]。美沙酮，是MOR 的完全激動劑，可減少使用者的戒斷和渴求癥狀，可降低其復吸的可能性。部分激動劑如丁丙諾啡，作為美沙酮的替代品，使用丁丙諾啡的患者通常不會發生呼吸抑制和欣快感。納洛酮和納曲酮是靶向所有阿片受體亞型的拮抗劑。納洛酮對MOR 的親和力最高，用于對抗阿片類藥物過量患者的呼吸、精神抑制。納曲酮靶向MOR 和KOR，長期注射用納曲酮用于減少海洛因的使用。上述藥物治療手段，與精神社會療法聯合，可以有效地對抗阿片成癮。不幸的是，這些藥物療法有局限性，如依從性較差等。此外，現有的藥物治療不能改善成癮的關鍵環節，如強大的條件性聯想（如線索、應激、藥物本身）引起的復吸[9]。對于藥物成癮的生物學機制認知已經成為了開發有針對性及有效性治療手段的迫切要求。

4 阿片成癮的遺傳易感性

通常認為遺傳因素及環境因素兩者共同決定阿片類藥物依賴的發生[10]。了解阿片成癮的易感基因對于開發潛在的新型治療靶點至關重要，同時也可能揭示阿片成癮風險的遺傳學生物標志物，為臨床實踐提供幫助[10]。

編碼內源性阿片系統組分的基因是用于阿片成癮遺傳學關聯研究的天然候選基因。獎賞相關環路中，阿片受體參與調節多巴胺及血清素的釋放，除此之外內源性阿片系統還與其他神經遞質系統相互作用，包括去甲腎上腺素能、谷氨酸能和γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）能系統。這些神經遞質系統的組分包括多種受體、膜轉運蛋白和生物合成酶。編碼這些組分的基因中的變體可能導致阿片類藥物的下游效應改變，致使成癮傾向的改變；因此，許多研究已經分析了這些變體與阿片成癮的潛在關聯[11]。另一方面，隨著藥物治療的開展，不同個體對于治療的反應并不相同，這也與遺傳因素有關。部分遺傳關聯研究已證明[12-16]的與阿片成癮相關的基因及其變體如表3 所示。

表3 與阿片成癮相關的基因及其變體

5 嗎啡成癮相關的重要腦區及神經環路

嗎啡是阿片類物質，在嗎啡依賴和戒斷的背景下，已經確定了幾個關鍵的神經解剖學基質，特別是皮質紋狀體通路邊緣亞通路內的相互連接。這些腦區對于嗎啡成癮的影響各有側重而且并不孤立，常以神經環路的形式聯合，參與嗎啡成癮的調控[17]。

5.1 腹側被蓋區（ventral tegmental area，VTA）

VTA 位于中腦底部中線附近，其內的神經元投射到大腦諸多區域，作為投射到皮質和邊緣區域的多巴胺神經元的主要來源，在成癮的認知學習和動機獎賞方面起著重要作用[18]。Van Ree 和de Wied 首次證明VTA 內給予阿片類藥物受體激動劑可以誘導大鼠的自我給藥行為[19]。VTA 富含MOR，并且VTA 內注射MOR 拮抗劑可顯著降低嗎啡誘導的條件性位置偏愛（conditioned place preference，CPP）[20]。VTA 向伏隔核（nucleus accumbens，NAc）的GABA 能中型多棘神經元（medium spiny neurons，MSNs）發送密集的多巴胺能投射。而長期使用阿片類藥物可激活VTA 中的多巴胺能神經元，導致其釋放至NAc 的多巴胺增多，這在阿片類藥物獎賞中起重要作用[20]。VTA 向其他腦區輸出多巴胺能神經投射的同時，也接受來自吻內側被蓋核（rostromedial tegmental nucleus，RMTg）和NAc 等腦區的GABA 能神經投射，這些投射參與VTA 內多巴胺能神經元活動的調節[20]。在急性嗎啡給藥及戒斷期間，大鼠VTA 多巴胺能神經元通過去除來自RMTg 的GABA 能抑制而被激活[20]，而光遺傳學方法刺激小鼠VTA 內的GABA 能輸入則可以明顯抑制VTA 多巴胺能神經元的活動，并誘導條件性位置厭惡[21]。然而，GABA 能神經輸入對VTA 多巴胺能神經元的影響及如何調節嗎啡依賴狀態仍有待確定。

5.2 NAc

NAc 是基底前腦延伸到下丘腦視前區的區域，其含有與邊緣系統和下丘腦等腦區的廣泛聯系，是成癮藥物的主要作用目標[22]。NAc 分為兩個主要功能區域：NAc 殼（NAc shell，NAcs）和NAc 核（NAc core，NAcc），都涉及藥物成癮和藥物記憶重建，但他們在這些過程中具有不同的功能[22]。例如，有研究報道，慢性嗎啡暴露會引起NAc 內樹突棘密度的改變，特別是在NAcs 中[23]。嗎啡CPP 戒斷1 周后，NAcs 中神經元的興奮性增加，但NAcc 中沒有[24]。NAc 中的MOR主要表達于多巴胺D1 型神經元，參與調節嗎啡的獎賞效應及覓藥行為[17]。NAc 中的神經元主要是MSNs，其主要包含D1 型及或D2 型多巴胺受體；NAc 其余細胞還含一些膽堿能和GABA 能中間神經元[17]。CPP形成后NAc 內注射D1 型和D2 型拮抗劑縮短了消退期，表明在消退期，NAc 內多巴胺受體的存在對維持嗎啡獎賞特性起著重要作用[25]。

5.3 前額葉皮質（prefrontal cortex，PFC）

PFC 是位于前額葉的皮質區域，在動機相關記憶的處理中很重要，并且長期以來被認為與嗎啡相關的聯想記憶的表達相關聯[24]。已有的研究表明，阻斷PFC 的活性會降低嗎啡的獎賞效果，并且在嗎啡戒斷期PFC 內的錐體神經元的興奮性降低[24]。PFC 中的神經元也表達相當數量的MOR，可作為嗎啡的直接靶標，PFC 內的多巴胺受體對嗎啡成癮有著調節作用，其內的D1 受體激活會阻止了嗎啡獎賞效應的增強，并且阻止了恐懼記憶的回憶，而D4 受體激活的效應則與之相反[26]。PFC 與VTA 和NAc 存在著密切的聯系，這構成了中腦皮質邊緣多巴胺通路的神經基礎[17]。PFC的神經元投射到VTA 內的多巴胺能和GABA 能神經元，并雙向調節多巴胺能神經元的活動[17]。VTA 向PFC 發送多巴胺能投射，而PFC 也向VTA 和NAc 發送谷氨酸能投射，一些研究表明VTA-PFC 環路涉及嗎啡獎賞作用[17]。例如，PFC 和VTA 之間的谷氨酸能系統在谷氨酸釋放和嗎啡成癮過程中有著重要作用，PFC 的毀損可導致VTA 中谷氨酸釋放的下降[27]。

5.4 海馬（hippocampus，HIP）

HIP 是邊緣系統的一部分，因其在學習和記憶形成中的作用而聞名，在短期記憶到長期記憶信息的鞏固及導航的空間記憶中起著重要作用[28]。早期的研究多關注HIP 在記憶過程中的相關機制作用，而并非其成癮功能。事實上，HIP 與成癮相關記憶和藥物獎賞體驗的形成有著深刻聯系，并且與許多涉及成癮的大腦區域有交互聯系，例如杏仁核、PFC、VTA 和NAc 等[17]。HIP 內的多巴胺受體參與嗎啡成癮記憶的喚醒，對于已建立嗎啡CPP 的大鼠，其HIP 的齒狀回內注射多巴胺受體拮抗劑則可減低CPP 的復吸點燃[29]。HIP 內表觀遺傳學相關的轉錄調控機制也被認為參與嗎啡成癮，如在嗎啡自我給藥大鼠模型中，在HIP 的CA1區內一種新DNA 甲基轉移酶3a（DNA methyltransferase 3a，DNMT3a）存在表達上調，而于CA1 區注射其抑制劑或特異性敲減DNMT3a 則可破壞嗎啡自我給藥模型的建立[30]。有證據表明，重復的成癮性藥物暴露可以導致HIP 突觸可塑性的改變，這可能在藥物-環境關聯學習記憶中起關鍵作用[17,31]。重復嗎啡暴露會增強HIP 的CA1 區長時程增強誘導并阻礙長時程抑制誘導，并且阻止該腦區的膠質細胞則可逆轉上述改變[31]。

6 展望

阿片類物質成癮是一種慢性、復發性腦疾病，是嚴重的醫學和社會問題。其成癮的機制復雜，涉及諸多基因和腦區的異常改變，現有的治療手段可在一定程度上減輕成癮者對藥物的渴求、緩解戒斷癥狀，然而通常不能達到根除的效果。阿片類物質成癮在相關腦區內及腦區間的神經傳遞系統中引起了顯著變化，這可能成為治療阿片類藥物成癮的潛在靶標。