基于數據挖掘的中醫藥治療小兒咳嗽變異性哮喘用藥規律分析

呂顯威 程 爽 方順順 張子薇 孫洮玉

北京中醫藥大學東直門醫院兒科，北京 100010

兒童咳嗽變異性哮喘（cough variant asthma，CVA）是一種特殊類型的哮喘，以反復發作的干咳為主要臨床表現。CVA 患兒病理生理表現與典型哮喘類似，持續的呼吸道炎癥、氣道高反應及氣道重構等[1]。CVA是目前我國兒童慢性咳嗽最常見的病因[2]，治療用藥主要選取糖皮質激素及白三烯受體拮抗劑[3]，雖然可部分緩解CVA 患兒的癥狀，但卻不能從根本上減少或控制CVA 發病[4]。中醫通過自己的辨證論治原則，在治療小兒CVA 時有著自己獨特的效果與優勢。本研究廣泛收集中醫藥治療小兒CVA 的相關期刊文獻，通過數據挖掘[5]科學客觀地探索出中醫治療小兒CVA 的用藥特點與組方規律，以期為指導小兒CVA臨床合理的遣方用藥提供理論依據。

1 資料與方法

1.1 資料來源

分別檢索中國知網、維普、萬方數據庫，檢索年限為數據庫自建庫以來至2020 年12 月。以“咳嗽變異性哮喘”and“中醫”為主題詞，分別檢索數據庫中記錄有中醫治療CVA 的相關文獻報道。其中，中國知網1786 篇、萬方數據庫1185 篇、維普376 篇。

1.2 納入與排除標準

納入標準：①所選文獻均為運用中醫藥治療CVA 的專家經驗或臨床研究；②所選文獻均符合《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南（2016 年版）》[6]中CVA的診斷標準；③年齡＜18 歲；④所選文獻中需提及中藥治療有效，且處方規范完整，服用方法為內服；⑤如同一文獻中出現不同癥候處方，分別納入。排除標準：①合并其他疾病或其他用藥；②重復發表或同方多次報道的文獻。

1.3 資料整理

1.3.1 文獻篩選與數據錄入 所選文獻導入Endnote去重，經閱讀文章標題及摘要初篩，最后下載全文仔細閱讀后篩選出文獻216 篇、處方284 首；由兩位研究者分別將數據錄入到Excel 表格，建立中醫藥治療小兒CVA 數據庫，內容包括中藥名稱、功效、性味、歸經等數據。

1.3.2 中藥名稱規范化 根據2020 版《中華人民共和國藥典》[7]及十三五規劃教材《中藥學》[8]對中藥名稱進行規范化處理。根據2020 版《中華人民共和國藥典》錄入藥物性味、歸經，根據教材《中藥學》錄入中藥藥物種類。

1.4 數據挖掘

1.4.1 頻次統計分析 運用Excel 的數據透視功能對藥物、藥物種類、性味、歸經的頻次進行統計。

1.4.2 關聯規則分析 運用IBM SPSS Modeler 18.0 中的Apriori 模版對治療小兒CVA 的中藥進行二項關聯規則分析。

1.4.3 系統聚類分析 運用IBM SPSS Statistics 25 對常用中藥進行系統聚類分析，聚類方法采用組間鏈接，測量區間采用Pearson 相關性。

2 結果

2.1 高頻藥物分布

根據納排標準篩選出處方284 首，共計222 味中藥，使用頻次≥22 次的中藥有40 味。見表1。

表1 高頻藥物分布（頻次≥22 次）

2.2 高頻藥物種類分布

222 味中藥按功效可分為18 類，使用頻次≥22 次的藥物種類有11 類。見表2。

表2 高頻藥物種類分布（頻次≥22 次）

2.3 藥物性味、歸經分布

222 味中藥性味、歸經分布如下：藥性以溫、寒、平為主；藥味以苦、辛、甘為主，見圖1～2。歸經以肺、脾、胃、心、肝經為主，見圖3。

2.4 藥物二項關聯規則分布

參數設置為支持度≥20%，置信度≥65%，得出二項關聯規則9 條。本研究按照置信度大小分別列出以下關聯規則，見表3。同時構建復雜網絡圖對高頻藥物間的相互關聯進行直觀展示，其中藥物間的線段越粗，表明關聯規則越強，見圖4。

表3 藥物二項關聯規則分布（支持度≥20%，置信度≥65%）

2.5 高頻藥物系統聚類分析

對高頻藥物進行系統聚類分析，結合相關中醫專業知識，選取距離值為22.5，集群數為6 時，將功效相同或相近的中藥聚為一類，共得到六類新處方，處方C1：大棗、生姜、五味子、細辛、法半夏、紫菀、款冬花、桂枝、干姜、白芍、炙甘草；處方C2：白術、黃芪、防風、烏梅；處方C3：陳皮、茯苓、半夏；處方C4：前胡、射干、貝母、地龍、黃芩、苦杏仁、麻黃、僵蠶、紫蘇子、萊菔子、葶藶子；處方C5：蟬蛻、百部、白前、荊芥、桔梗；處方C6：麥冬、沙參、桑白皮、地骨皮、白果、甘草。見圖5。

3 討論

藥物類別主要以化痰止咳平喘藥、補虛藥、解表藥等為主，符合CVA 的證治規律，藥物性味、配伍分布體現了苦溫、苦寒宣降肺氣，辛溫宣肺透邪，甘溫補益肺氣，辛開苦降調節氣機升降的規律。麻黃、杏仁、甘草在治療小兒CVA 的中藥中使用頻率最高。其中麻黃辛溫散寒，《本草正義》[9]云：“輕清上浮，專疏肺郁，宣泄氣機。”藥性輕靈，長于開宣肺氣而止咳平喘；杏仁溫潤苦降，《滇南本草》[10]云：“止咳嗽，消痰潤肺。”善于下氣消痰、潤肺止咳；甘草甘平，《本經》[11]云：“主五臟六府寒熱邪氣。”功善調和諸藥、和中緩急止痛、清熱解毒消腫、補氣化痰止咳，故臨床中應用廣泛。現代研究表明，麻黃中的提取物有止咳平喘、抗變態反應的作用，其中麻黃堿、偽麻黃堿具有良好的支氣管擴張作用[12]，非麻黃堿類成分可以導致環磷酸腺苷增加，并抑制組胺的釋放[13]，其中麻黃多糖可以抑制脾細胞增殖，在治療特應性與自身免疫性疾病方面有應用潛力[14]。苦杏仁具有鎮咳、平喘作用，其有效組分苦杏仁苷在體內β-葡萄糖苷酶作用下可被分解為氫氰酸，其對呼吸中樞有一定的抑制作用[15]。甘草及其組分甘草次酸、甘草甜素等具有抗炎、抗過敏、調節免疫等作用[16]。

高頻藥物還有頻率使用較高的地龍、蟬蛻、僵蠶的蟲類藥，葉氏云“初為氣結在經，久則血傷入絡，輒仗蠕動之物松透病根”“邪正混處其間，草木不能驅逐”[17]。蟲類藥為血肉有情之品，具有循經入里、透達走竄之性，可以剔除絡脈伏邪，從而達到根治病根之效。石志超教授治療本病時，善用地龍、蟬蛻、僵蠶等有善行不守特性的蟲類藥，以搜剔絡中混處之邪[18]。現代藥理研究表明，地龍有效成分可抑制哮喘小鼠肺內核因子κB 信號的激活，減輕氣道高反應與Th2 型炎癥反應[19]，對豚鼠離體氣管平滑肌過敏性收縮具有顯著的抑制作用，對炎癥因子組胺所致的過敏性哮喘具有阻抗作用[20]。蟬蛻具有祛痰止咳、解痙平喘的作用，通過調節白細胞濃度，改善微觀血瘀狀態來發揮解痙平喘的作用[21]。僵蠶水提液可以減輕豚鼠肺內炎癥反應，減少炎癥細胞因子聚集浸潤來控制哮喘癥狀，其有效成分可提高血清γ 干擾素的水平，增強酪氨酸羥化酶（tyrosine hydroxylase，Th）1 活性，降低白細胞介素-4 的含量，抑制Th2 活性，進而達到Th1/Th2 平衡[22]。

二項關聯規則中可以發現麻黃、苦杏仁構成了最基本的藥對，二者同入肺經，一宣一降，共同達到調暢氣機、止咳平喘之目的。置信度排名靠前的有麻黃+細辛、苦杏仁+僵蠶、紫菀+款冬花等藥對，藥對組合多體現中藥間相須、相使的配伍規律，如麻黃宣肺解表，細辛通鼻化飲，兩者共奏宣肺郁通鼻竅之功，以達肺鼻同治之目的。苦杏仁降氣止咳，僵蠶息風平喘，兩者合用有降氣息風止咳之效。紫菀與款冬花是自古以來的經驗藥對[23]，《本草經集注》[24]云：“款冬花得紫菀良。”現代研究表明，當紫菀、款冬花合用時能提高祛痰、止咳、抗炎的作用，其療效大于單用應用，并且紫菀具有一定的肝毒性，配伍款冬花使用可以降低毒性[25]。

聚類分析從整體上體現了溫肺化飲、益氣固表、燥濕化痰、祛風解痙、降氣平喘、解表散寒、滋陰清熱等7 種治法。C1 新方組成為小青龍湯配伍紫菀、款冬花藥對。小青龍湯為《傷寒雜病論》中治療外寒內飲咳喘之代表方，加用紫菀、款冬花藥對，增強降氣止咳平喘之力。此方可應用于外寒內飲型CVA 的治療。C2新方組成為玉屏風散配伍烏梅。《本草綱目》云：“烏梅斂肺澀腸，治久嗽。”此方可應用于平素表虛，易反復上呼吸道感染的CVA 患兒。C3 新方為二陳湯組成。C4 新方組成中麻黃、杏仁宣降肺氣、止咳平喘，黃芩長于清瀉肺熱，地龍、僵蠶功善搜剔經絡風邪，前胡、射干、貝母化痰止咳，紫蘇子、萊菔子、葶藶子三子共行降氣消食化痰之功，此方可應用于一般CVA 的治療。C5 新方組成中荊芥、白前解表散寒，百部、桔梗化痰止咳平喘，蟬蛻搜刮經絡風邪，此方可應用于兼有外感表證的小兒CVA 的治療。C6 新方為瀉肺散組成，加用麥冬、沙參滋養肺胃之陰，白果降氣止咳平喘，此方可應用與久咳傷陰、陰虛化熱的小兒CVA 的治療。

綜上，本研究總結出治療小兒CVA 的主要治法是祛風解痙、降氣平喘、溫肺化飲、滋陰清熱等，此外提出CVA 患兒常因伏風潛于肺絡而頑固難祛，可加用蟲類藥以剔除肺絡伏風的觀點，以期為指導小兒CVA 的中醫辨證治療與進一步的科學研究提供理論指導。