利莫那班的藥理學研究進展

高行，李盼，邢樹禮，馬鳳君，樊彬，賈瓊

1.濱州醫學院附屬醫院藥學部，山東濱州 256600；2.濱州醫學院附屬醫院門診部，山東濱州 256600

利莫那班屬于一個大麻素Ⅰ型受體（CB1）抑制劑，其在1994 年由法國賽諾菲-安萬特公司研發[1]。同時，該藥物也是第一個進入臨床試驗的選擇性CB1 抑制劑，有數據顯示，其有較好的減肥效果[2]。在2004 年關于利莫那班Ⅲ期臨床試驗數據被公布，在2006 年通過歐盟批準上市。但是在2007 年有學者進行了4 項隨機對照研究發現，給予患者利莫那班治療后，其發生抑郁等精神不良反應的發生率明顯升高[3]。還有研究也顯示，利莫那班會提高患者自殺風險，因此，在2007 年利莫那班被阻止在美國上市，該藥物的市場前景也被阻礙[4]。故有必要對利莫那班的藥理學進行研究與分析，以便提高其使用安全性。

1 分析大麻素受體Ⅲ

大麻素受體的作用主要包括調節中樞神經系統內外的細胞因子釋放和免疫細胞遷移，人體中存在的大麻素受體亞型至少有兩種，一種為CB1，另一種為CB2。CB1 受體多存在于脂肪組織與腦組織當中，在交感神經末梢、肌肉、肝臟、血管內皮、心肌中也有較少的表達；大腦皮層、基底神經節、小腦、海馬CA 椎體細胞層是腦內主要的分布CB1 受體的部位，其分布情況可能與大麻素調節運動、記憶和認知的作用有關。而淋巴組織、外周巨噬細胞是分布CB2 受體的主要部位，在腦內也有較少的表達[5]。近幾年，相關研究證實機體中還有CB3 受體（其他大麻素受體）[6]。

2 內源性類大麻素系統

2.1 內源性配體

機體中2-花生四烯酸甘油（2-Arachidonic acid glycerol, 2-AG）、花生四烯酸氨基乙醇（anandamide, ANA）等小分子脂類大麻素受體的親和性較強。在大腦中，2-AG、ANA 均能對合成通路進行選擇，以此激活機體中的Ca2+和I 型代謝性谷氨酸（metabotropic glutamate receptor 1, mGlu）。樹突和突觸后的神經元胞體是主要的釋放內源性大麻素樣物質的地方，一旦突觸后神經興奮就會導致Ca2+內流。如果作用在細胞膜上的脂質前體，則激活磷脂酶C，促使機體中形成甘油二酯，經過脂肪酶的裂解促使機體產生2-花生烯酸甘油。如果作用于細胞膜的磷脂上，會激活酰基轉移酶，之后裂解產生花生四烯酸氨基乙醇[7]。花生四烯酸氨基乙醇和2-花生烯酸甘油到達突觸的間隙后，作用于突觸的前膜受體，促使神經元上的轉運蛋白、膠質細胞等重新攝取和清除過多的內源性大麻素物質。

相關研究指出，人的大腦中的2-AG 含量高于NAN 含量，由此可見，大腦中影響生理作用發揮的主要的內源性大麻素物質就是2-AG；另外2-AG 也是中樞神經系統中CB1 的一種主要內源性配體，其有特殊的結合位點，可以與CB1 受體進行有效的結合。內源性大麻素物質在大腦中主要通過逆向性神經遞質發揮自身作用，其釋放的位置是突觸后神經元，而主要發揮自身作用的位置是突觸前膜CB1受體[8]。激活后的CB1 受體通過G 蛋白轉導，之后降低環腺苷酸在機體中的含量，從而進一步抑制蛋白激酶A。

2.2 內源性類大麻素系統

內源性類大麻素以及和其相關的受體均被統稱為內源性類大麻素系統（endogenous cannabinoid system, ECS），主要存在于大腦以及外周部位（參與脂肪代謝、體質量控制以及能量平衡），同時存在于邊緣系統以及下丘腦的神經元中，可對人體攝取食物的情況進行調節。若短時間內沒有進食，中樞神經系統會通過激活ECS 達到再次攝入食物的目的。ECS 被過度激活后，會增加食欲，提高依賴尼古丁的情況；如果外周部位的ECS 被過度激活，會導致脂肪細胞中脂肪大量蓄積，增加體質量[9]。有關研究顯示，給予多種動物補充內源性、外源性的大麻素樣物質后，均存在食量增加的情況，導致體質量增加，而導致此類情況發生的主要原因就是CB1 受體激活[10]。相反如果給予多種動物選擇性的補充CB1 受體拮抗劑，則會降低食物的攝入量，導致體質量降低，針對肥胖的動物，此類試驗更佳明顯。分析原因，其可能通過改善代謝、減少食物攝取從而發揮作用。抑制中樞神經系統和下丘腦中的CB1 受體，會降低食物的攝入量；而對周圍脂肪組織中的CB1 受體發揮抑制作用，其可以誘導脂肪細胞分化、成熟、增殖，加速脂聯素的生成，增加飽腹感的同時對脂肪分解的情況有改善作用[11]。

3 藥效學研究

利莫那班是一種二芳基吡唑環類化合物，也是一種新型的CB1 受體拮抗劑類的減肥藥物。較多的臨床前研究均對利莫那班在嚙齒類動物中的攝食效應進行了評價[12]。最早通過利莫那班對動物攝食情況的影響進行研究發現，應用利莫那班后，限食的大鼠在攝入自發性飼料方面劑量存在依賴性下降現象，但在常規飼料的攝入量方面并未發生改變[13]。針對喜食蔗糖以及沒有限食的大鼠，應用利莫那班后，會降低其覓食蔗糖的強度。因此，抑制內源性大麻素系統可以降低動物對蔗糖的食欲值。還有研究發現給予利莫那班后，一般食物的攝入量也明顯降低，說明一般食物攝入量也會受到利莫那班影響[14]。另外，利莫那班在試驗劑量水平下并不會影響動物的一般行為。其次研究證實，利莫那班有效抑制食欲的條件并非口感優良[15]。相關學者為研究利莫那班能否改變非肥胖大鼠的攝食量、體質量進行了重復給藥的研究，結果發現，利莫那班起效速度高于安慰劑組，可以使動物的攝食量迅速降低，但持續給藥后，會出現耐受性和藥物抑制效應。雖然利莫那班停止給藥后，大鼠的攝食量會迅速恢復，但在整個的用藥期間，安慰劑處理組大鼠的體質量增長速度比利莫那班處理組更快，由此可看出，雖然隨著時間的不斷延長，利莫那班組會產生耐藥性和厭食效應，但是相較于其對動物攝食量的影響，其對動物體質量的影響時間更長[16-17]。相關學者研究了針對飼料導致的肥胖模型小鼠應用利莫那班的效果，結果顯示應用高脂肪的飼料后均存在中度肥胖的情況，且會增加飼料的攝入量，同時會增加小鼠對胰島素的耐受性。用藥5 周內，利莫那班會導致此類小鼠體質量下降20%，攝食量降低到48%[18]。利莫那班應用后可以對機體耐受胰島素的情況進行校正，即利莫那班應用于動物中，會明顯降低其對一般食物以及口感優良食物的攝入量。

相關研究指出，利莫那班可以降低機體中的葡萄糖、血清瘦素以及胰島素水平，具有降低肥胖相關危險因子的作用，可以改善血脂指標水平。利莫那班在0.3 mg/kg 劑量下會降低尼古丁自身給藥劑量；因利莫那班的藥理作用較為廣泛，因此在將其應用于解除肥胖癥的同時，應積極探索其他多種疾病的治療效果[19]。國外相關研究指出，利莫那班多用在戒煙、肥胖治療中；國內研究顯示，利莫那班多用在中樞神經系統疾病的治療中，比如改善癲癇、偏頭疼、精神分裂癥、譫妄癥、認知障礙、記憶障礙、嘔吐、情緒失調、焦慮癥、胸腺疾病、厭食等疾病，還能用在腫瘤化療當中[20]。

4 利莫那班藥理作用分析

利莫那班發揮作用的機制為作用于CB1 受體，但是有關研究表明，藥物濃度較低時，會因為CB1的反向作用發揮自身的藥理作用[21]。而如果藥物濃度較高時，其對CB2 受體有拮抗作用，將鉀、鈣通道阻斷，同時會對細胞間隙的連接造成影響。相關研究指出，利莫那班發揮拮抗作用的機制就是對CB1 受體水平進行調節，其可以競爭性的結合機體中的2-AG、ANA 內源性配體，降低ECS 的活性[22]。利莫那班可以讓CB1 受體內在活性降低。但是該效應大小與劑量高低、組織類型、配體種類存在密切的關系。

5 利莫那班藥動學

通過灌胃的方式將利莫那班應用于獼猴、大鼠等動物后，用藥1～3 h 內可以迅速達到峰值，吸收速度較快。相對來講，口服用藥的利用度較低，分析可能與首過效應較強有關。大鼠之間的性別差異較為明顯，相較于雄性大鼠，雌性大鼠中的血漿濃度更高，分析原因可能與雄性大鼠具有較高的代謝作用有關。每天用藥1 次，大約7 d 內藥動學參數會處于穩定狀態。通過靜脈用藥方式將利莫那班注入大鼠、獼猴體內，相較于機體中總含水量，其在表觀的分布容積更大[23]。在大鼠體內的放射性活性組織中廣泛存在，能直接穿過血腦屏障、胎盤。在體外利莫那班和動物、人的血漿蛋白的結合率高達100.00%，但是在紅細胞當中分布比較少[24]。雖然其與血漿蛋白的結合率較高，但其和組織的親和性也較高。

6 利莫那班毒性與藥效關系分析

利莫那班毒性作用機制主要有以下3 點：①主要藥理學。藥物在靶標直接作用，擴大了藥理效應，但與理化性和雙親性之間沒有關聯性。②化學介導毒性。其發生和某種特定物質的理化性質息息相關，但和磷脂病、氧化應激反應等藥物作用的靶標沒有關系[25]。同時，利莫那班的毒性與其主要藥效作用存在密切的關系。③次要藥理學。能介導靶標之外的靶標引發毒性。例如氟苯丙胺，其是一種2C 型的血清素受體激動劑，廣泛應用于減肥的治療中，但同時會刺激2B 型血清素受體，導致肺門脈高壓等疾病

綜上所述，在2009 年1 月，利莫那班在很多國家上市，但實際應用后，因容易導致精神病類藥物不良反應，而撤銷上市許可證。肥胖疾病具有難治性、高發性的特點，由此可以看出，利莫那班不是首個用于減肥治療的藥物，且其引發的毒性作用均由自身的藥理學作用導致，因此，對其藥理學作用進行研究，并尋找解決毒性作用的措施對利莫那班使用前景有積極的促進作用。