來那度胺聯(lián)合RCHOP 方案治療彌漫大B 細(xì)胞淋巴瘤的療效和安全性

馬東升，徐玉秀，王萌，吳勝勝

駐馬店市中心醫(yī)院血液科，河南 駐馬店 463000

彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）具有高度的侵襲性，能夠破壞正常淋巴結(jié)或結(jié)外組織，是非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin’s lymphoma，NHL）病理類型中最常見的一種，占成年NHL的30%～40%[1]。DLBCL可發(fā)生于各年齡段，但多發(fā)于中老年人群，且男性居多，以淋巴結(jié)腫大為主要特征，部分患者可出現(xiàn)典型的B癥狀（盜汗、發(fā)熱、體重下降等）[2]。DLBCL進(jìn)展快、惡性程度高、預(yù)后不佳[3]。目前，利妥昔單抗+環(huán)磷酰胺+長(zhǎng)春新堿+多柔比星+潑尼松（RCHOP）方案是臨床認(rèn)可的DLBCL標(biāo)準(zhǔn)治療方案，雖然可提高總體治療效果，但仍有30%的患者會(huì)進(jìn)一步發(fā)展為復(fù)發(fā)/難治性DLBCL，導(dǎo)致3年無事件生存（eventfree survival，EFS）率低于20%[4-5]。因此，需要尋找一種新的治療方案來減少復(fù)發(fā)/難治性DLBCL的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，改善臨床治療效果。近年來研究發(fā)現(xiàn)，來那度胺單藥在不同類型的惰性及侵襲性NHL中顯示了較好的治療效果，且與利妥昔單抗聯(lián)合應(yīng)用還能進(jìn)一步提高B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤（B cell non-Hodgkin lymphoma，B-NHL）患者的臨床療效及利妥昔單抗的耐受性[6]。目前國內(nèi)相關(guān)研究尚少，故本研究探討來那度胺聯(lián)合RCHOP方案治療DLBCL的療效及安全性，以期為DLBCL患者提供更優(yōu)的治療策略，延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間、改善生活質(zhì)量，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年3月至2017年3月駐馬店市中心醫(yī)院收治的DLBCL患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理學(xué)、骨髓細(xì)胞學(xué)等檢查確診為DLBCL；②年齡18～70歲；③初次確診并接受化療；④美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）體力狀況（performance status，PS）評(píng)分≤2分；⑤臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重心、肝、腎功能不全；②合并其他惡性腫瘤；③對(duì)治療藥物過敏；④既往接受過器官移植；⑤妊娠或哺乳期女性。依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入60例DLBCL患者，根據(jù)治療方案的不同分為觀察組（n=32）和對(duì)照組（n=28），對(duì)照組患者給予RCHOP方案治療，觀察組給予來那度胺聯(lián)合RCHOP方案治療。兩組患者性別、年齡和Ann Arbor分期等臨床特征比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表1），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

表1 兩組患者的臨床特征

1.2 治療方法

對(duì)照組患者給予RCHOP方案化療：第1天，利妥昔單抗375 mg/m2靜脈滴注；第2天，環(huán)磷酰胺750 mg/m2+長(zhǎng)春新堿1.4 mg/m2+多柔比星50 mg/m2靜脈滴注；第2～6天，潑尼松60 mg/m2靜脈滴注。每21天為1個(gè)療程，連續(xù)治療6個(gè)療程。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上每天給予來那度胺20 mg口服治療，21天為1個(gè)療程，連續(xù)治療6個(gè)療程。兩組患者化療期間給予常規(guī)堿化、水化、保肝、護(hù)心、止嘔、保護(hù)胃黏膜等對(duì)癥支持治療。利妥昔單抗使用前給予苯海拉明20 mg肌內(nèi)注射、地塞米松5 mg靜脈推注，預(yù)防過敏，利妥昔單抗首次滴注時(shí)應(yīng)以50 mg/h的速度緩慢滴注，并給予心電監(jiān)護(hù)；若無不良反應(yīng)可逐步增加滴速，但不應(yīng)超過400 mg/h。每個(gè)療程前均對(duì)患者進(jìn)行血常規(guī)、腎功能、電解質(zhì)等常規(guī)檢查。

1.3 觀察指標(biāo)和評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

①化療6個(gè)療程后，參照實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估兩組患者的近期療效[7]：完全緩解（complete response，CR），腫瘤病灶消失且未發(fā)現(xiàn)新病灶；部分緩解（partial response，PR），腫瘤最大徑縮小≥30%；疾病穩(wěn)定（stable disease，SD），腫瘤最大徑縮小＜30%或增大＜20%；疾病進(jìn)展（progressive disease，PD），腫瘤最大徑增大≥20%或出現(xiàn)新病灶。客觀緩解率（objective response rate，ORR）（%）=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②不良反應(yīng)依據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）制定的抗腫瘤藥物常見不良反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[8]進(jìn)行評(píng)價(jià)，包括白細(xì)胞減少、血小板減少、惡心嘔吐、肝功能減退、腹瀉、間質(zhì)性肺炎等。③遠(yuǎn)期療效，自化療之日起對(duì)所有患者進(jìn)行為期3年的隨訪，無失訪病例，比較兩組患者的無進(jìn)展生存率及總生存率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0軟件對(duì)所有數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，正態(tài)分布且方差齊性計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布計(jì)量資料以[M（P25，P75）]表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料的比較采用秩和檢驗(yàn)；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，組間比較采用Log-rank檢驗(yàn)；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效的比較

觀察組患者的ORR為90.62%（29/32），高于對(duì)照組的67.86%（19/28），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.383，P=0.028）。（表2）

表2 兩組患者的近期療效[n（%）]*

2.2 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

兩組患者的不良反應(yīng)主要為骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、間質(zhì)性肺炎及肝功能減退，多為1～2級(jí)，無4級(jí)不良反應(yīng)，且兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（表3）

表3 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況

2.3 遠(yuǎn)期療效的比較

觀察組隨訪時(shí)間為4～36個(gè)月，中位隨訪19個(gè)月，對(duì)照組隨訪時(shí)間為3～36個(gè)月，中位隨訪17個(gè)月。觀察組患者的無進(jìn)展生存率為71.90%，明顯高于對(duì)照組的39.30%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=7.643，P=0.006）；觀察組患者的總生存率為81.30%，明顯高于對(duì)照組的42.90%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=10.510，P=0.001）。（圖1、圖2）

圖1 觀察組（n=32）和對(duì)照組（n=28）DLBCL 患者的無進(jìn)展生存曲線

圖2 觀察組（n=32）和對(duì)照組（n=28）DLBCL 患者的總生存曲線

3 討論

NHL是臨床常見的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，其臨床癥狀、病理形態(tài)、生物學(xué)行為均有較高的異質(zhì)性，根據(jù)其細(xì)胞來源可分為B細(xì)胞、T細(xì)胞、NK/T細(xì)胞3種類型，其中85%的NHL起源于B細(xì)胞，DLBCL是其中最常見的亞型[9-10]。流行病學(xué)調(diào)查顯示，DLBCL的發(fā)病率逐年升高，隨著綜合治療的逐漸應(yīng)用，DLBCL的生存率明顯提高，但仍有部分初治或復(fù)發(fā)患者的療效不佳，而來那度胺可使此類患者明顯受益[11]。來那度胺是沙利度胺的衍生物，屬于新型口服免疫制劑，最初被批準(zhǔn)用于臨床與5q染色體缺失相關(guān)的骨髓增生異常綜合征的治療，或與地塞米松聯(lián)合使用治療復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤，國外研究顯示，來那度胺在套細(xì)胞淋巴瘤（mantle-cell lymphoma，MCL）中有較好的治療效果，使其臨床適應(yīng)證進(jìn)一步擴(kuò)展[12-13]。與沙利度胺相比，來那度胺的療效和安全性更好，主要不良反應(yīng)為1～2級(jí)骨髓抑制、周圍神經(jīng)炎等，但經(jīng)過對(duì)癥治療、減量或停藥后即可恢復(fù)或緩解[14]。因此，本研究探討DLBCL患者在標(biāo)準(zhǔn)化RCHOP化療方案基礎(chǔ)上聯(lián)合來那度胺的療效，旨在為DLBCL患者提供新的治療策略。

本研究結(jié)果顯示，觀察組患者的ORR為90.62%，高于對(duì)照組的67.86%（P＜0.05）。表明來那度胺聯(lián)合RCHOP化療方案能明顯提高DLBCL患者的近期療效。利妥昔單抗是美國食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)的用于治療B-NHL的單抗，可通過依賴抗體的細(xì)胞毒性（antibody-dependent cellmediated cytotoxicity，ADCC）、補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒作用、促細(xì)胞凋亡機(jī)制發(fā)揮抗腫瘤作用[15]。來那度胺不僅具有抗腫瘤及免疫調(diào)節(jié)雙重作用，還可增強(qiáng)利妥昔單抗的ADCC作用，逆轉(zhuǎn)部分患者對(duì)利妥昔單抗的耐藥性[16-17]。Nowakowski等[18]研究結(jié)果顯示，來那度胺聯(lián)合利妥昔單抗作為初治DLBCL患者的一線方案，ORR高達(dá)98%，且可克服不同病理類型對(duì)預(yù)后的不良影響。

本研究進(jìn)一步分析兩組患者的3年生存情況，觀察組患者的3年無進(jìn)展生存率、總生存率分別為71.90%、81.30%，均高于對(duì)照組的39.30%、42.90%，表明來那度胺聯(lián)合RCHOP方案治療DLBCL患者的遠(yuǎn)期療效較為顯著，可明顯延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間。研究顯示，來那度胺長(zhǎng)期維持治療可以延長(zhǎng)初治或未治療的多發(fā)性骨髓瘤患者的無進(jìn)展生存期，但對(duì)總生存期無影響[19]。本研究結(jié)果顯示，來那度胺聯(lián)合RCHOP方案維持治療6個(gè)療程，DLBCL患者的無進(jìn)展生存率及總生存率均得到明顯改善，可能與二者的協(xié)同作用有關(guān)，聯(lián)合使用反應(yīng)性更為持久，不良反應(yīng)安全可控。臨床更長(zhǎng)期的隨訪試驗(yàn)顯示，來那度胺聯(lián)合RCHOP方案治療DLBCL患者的5年無進(jìn)展生存率、總生存率能夠達(dá)到63.50%、75.40%，隨著時(shí)間推移依然能夠保持較高的無進(jìn)展生存率和總生存率[20]。

在不良反應(yīng)方面，RCHOP化療的主要不良反應(yīng)為骨髓抑制、嘔心嘔吐、間質(zhì)性肺炎、腹瀉等，主要為1～2級(jí)不良反應(yīng)[21]。本研究結(jié)果顯示，來那度胺聯(lián)合RCHOP方案的耐受性較好，不會(huì)提高不良反應(yīng)發(fā)生率，表明來那度胺聯(lián)合RCHOP方案治療DLBCL的安全性較高。有研究顯示，大劑量來那度胺（25 mg/d）聯(lián)合RCHOP方案治療DLBCL也未發(fā)生與劑量相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)，患者安全可耐受[22]。

綜上所述，來那度胺聯(lián)合RCHOP方案治療初治的DLBCL患者的療效好、安全性高，能明顯提高患者的生存率。