尿可溶性CD163水平對(duì)兒童原發(fā)性腎病綜合征激素治療反應(yīng)的預(yù)測(cè)價(jià)值

胡海燕，韋 懿，胡 勤

（四川省自貢市婦幼保健院，四川 自貢 643000）

腎病綜合征 （nephrotic syndrome，NS） 是兒科常見(jiàn)的慢性疾病之一，通常以突發(fā)顏面部水腫或伴有全身性的水腫而起病[1-2]。兒童NS可根據(jù)對(duì)糖皮質(zhì)激素的治療反應(yīng)分為激素敏感型與激素抵抗型[3]。激素耐藥、依賴(lài)或頻繁復(fù)發(fā)型的患兒往往需要加用免疫抑制劑治療[4]。可溶性CD163（soluble CD163，sCD163）主要表達(dá)于巨噬細(xì)胞及單核細(xì)胞中，在受到炎性刺激時(shí)會(huì)以可溶性形式釋放[5]。研究[6]顯示其可作為與巨噬細(xì)胞過(guò)度活化相關(guān)疾病的一種潛在生物標(biāo)志物，且其水平的高低可能與腎組織內(nèi)T細(xì)胞活化及炎癥因子產(chǎn)生有關(guān)[7]。腎組織內(nèi)炎癥細(xì)胞的水平可能與糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑治療反應(yīng)有關(guān)[8]。本研究旨在分析尿sCD163水平與兒童原發(fā)性腎病綜合征糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)的關(guān)系，并探索其對(duì)糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2018年1月－2021年3月在我院治療的腎病綜合征患兒120例。納入標(biāo)準(zhǔn)：1）年齡＜16歲；2）符合兒童原發(fā)性腎病綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]；3）半年內(nèi)未使用過(guò)糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）由自身免疫性疾病、感染等原因引起的繼發(fā)性腎病綜合征；2）患有其他種類(lèi)的腎臟疾病；3）有肝功能障礙或合并其他不能使用糖皮質(zhì)激素治療的疾病。激素治療有反應(yīng)的定義：使用糖皮質(zhì)激素治療4周以后，尿蛋白緩解（24 h尿蛋白＜0.15 g·d-1）。激素治療無(wú)反應(yīng)的定義：使用糖皮質(zhì)激素治療4周后尿蛋白仍未緩解，或半年內(nèi)復(fù)發(fā)次數(shù)≥2次，1年內(nèi)復(fù)發(fā)次數(shù)≥3次。根據(jù)患兒對(duì)糖皮質(zhì)激素治療的反應(yīng)，分為激素治療有反應(yīng)組（有反應(yīng)組）及激素治療無(wú)反應(yīng)組（無(wú)反應(yīng)組）。患兒及家屬均對(duì)本次研究知情同意并簽署知情同意書(shū)。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過(guò)。

1.2 研究方法

患兒入院時(shí)均收集一般資料、組織病理學(xué)資料以及臨床資料等指標(biāo)。一般資料包括年齡、性別、身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、收縮壓及病程等，組織病理學(xué)資料包括腎小球微小病變（MCD）及局灶性節(jié)段性腎小球硬化（FSGS）。臨床資料包括24 h尿蛋白、血肌酐、尿酸、白蛋白、總膽固醇、血紅蛋白及超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）等資料。

采集患兒入院時(shí)尿液10 mL，放置于離心機(jī)中，以每分鐘3 000轉(zhuǎn)的速度離心10 min，提取上清液后使用全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定尿肌酐濃度，使用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定sCD163水平，sCD163水平使用尿肌酐濃度進(jìn)行校正。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS 24.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料使用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，2組間對(duì)比使用t檢驗(yàn)或t’檢驗(yàn)（正態(tài)分布）或Mann-WhitneyU檢驗(yàn)（非正態(tài)分布）。分類(lèi)資料使用數(shù)量百分比（%）表示，2組間對(duì)比使用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。使用Logistic回歸分析患兒一般資料、組織病理學(xué)資料及臨床資料與糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)的關(guān)系。受試者工作特征曲線（ROC）分析預(yù)測(cè)因素對(duì)糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)的預(yù)測(cè)效能。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組一般資料比較

有反應(yīng)組中表現(xiàn)為MCD的患兒為78.6%，表現(xiàn)為FSGS的患兒為21.4%，無(wú)反應(yīng)組中表現(xiàn)為MCD的患兒為52.0%，表現(xiàn)為FSGS的患兒為48.0%，2組病理學(xué)資料比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。有反應(yīng)組患兒血紅蛋白、hs-CRP及sCD163水平均顯著高于無(wú)反應(yīng)組患兒，2組間比較差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 2組一般資料比較

2.2 尿sCD163水平與糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)之間的關(guān)系

單因素情況下，尿sCD163在中分位（3.4～8.5 ng·mg-1）患兒對(duì)激素治療有反應(yīng)的OR為4.15（95%CI，2.08～6.07），尿sCD163在高分位（≥8.5 ng·mg-1）患兒對(duì)激素治療有反應(yīng)的OR為10.92（95%CI，6.83～15.32）。經(jīng)多因素（使用年齡、性別、BMI、收縮壓、病程等，組織病理學(xué)、24 h尿蛋白、血肌酐、尿酸、白蛋白、總膽固醇、血紅蛋白及hs-CRP等資料）校正后，尿sCD163在中分位（3.4～8.5 ng·mg-1）患兒對(duì)激素治療有反應(yīng)的OR為 3.66（95%CI，1.76～ 5.22，P＜ 0.001），尿sCD163在高分位（≥8.5 ng·mg-1）患兒對(duì)激素治療有反應(yīng)的OR為8.35（95%CI，5.92～13.81，P＜0.001）。

2.3 尿sCD163水平對(duì)糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)的預(yù)測(cè)效能

使用向后剔除法挑選變量建立預(yù)測(cè)模型。結(jié)果顯示，臨床模型預(yù)測(cè)糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)的效能為0.7，單獨(dú)使用尿sCD163預(yù)測(cè)糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)的效能為0.74，在臨床模型的基礎(chǔ)上聯(lián)合尿sCD163后，預(yù)測(cè)糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)的效能為0.81。見(jiàn)圖1。

圖1 尿sCD163水平對(duì)糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)的預(yù)測(cè)效能

3 討論

原發(fā)性腎病綜合征是兒童常見(jiàn)的腎臟疾病，治療需要根據(jù)病理學(xué)分型來(lái)選擇治療方案[10]。其病理學(xué)改變常見(jiàn)為MCD，約占兒童原發(fā)性腎病綜合征的80%，其余多是FSGS或其他類(lèi)型的腎病，因此在治療上常使用糖皮質(zhì)激素治療[11]。80%以上的原發(fā)性腎病綜合征患兒對(duì)糖皮質(zhì)激素治療敏感，且使用足量激素后4周內(nèi)有96%的患兒尿蛋白會(huì)出現(xiàn)緩解，在激素治療4～8周時(shí)尿蛋白轉(zhuǎn)陰的患兒僅有3.6%[12]，50%的患兒會(huì)反復(fù)發(fā)作[13]。腎病綜合征復(fù)發(fā)后不僅會(huì)出現(xiàn)大量蛋白尿加速腎臟損傷，低蛋白血癥等還會(huì)引起水腫甚至誘發(fā)心力衰竭等一系列不良后果，因此篩選出對(duì)糖皮質(zhì)激素治療無(wú)反應(yīng)的患兒，在早期聯(lián)合免疫抑制劑治療或使用其他治療方法，有助于改進(jìn)治療決策，改善患兒預(yù)后。

尿液可溶性CD163是單核細(xì)胞與巨噬細(xì)胞在受到炎癥刺激時(shí)分泌的細(xì)胞引起，研究[14]表明CD163可作為M2型巨噬細(xì)胞的標(biāo)志物，M2型巨噬細(xì)胞則與腎組織內(nèi)炎癥水平及纖維化水平相關(guān)。巨噬細(xì)胞在受到慢性刺激后會(huì)轉(zhuǎn)化為M2型巨噬細(xì)胞，后者會(huì)分泌炎癥因子及促纖維化因子，在一定程度上會(huì)加重腎臟病進(jìn)展[15]。在使用糖皮質(zhì)激素治療后，腎組織內(nèi)炎癥水平受到抑制，M2型巨噬細(xì)胞的促纖維化作用減弱，一定程度上會(huì)減輕腎臟損傷。sCD163的表達(dá)與各種自身免疫疾病關(guān)系密切[16]，血清及組織液sCD163的水平可作為疾病活動(dòng)的發(fā)展指標(biāo)并進(jìn)行預(yù)后判斷[17-18]。本研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)激素治療有反應(yīng)的原發(fā)性腎病綜合征患兒尿sCD163顯著高于對(duì)激素治療無(wú)反應(yīng)的原發(fā)性腎病綜合征患兒，在一定程度上表明使用糖皮質(zhì)激素治療后，患兒腎組織內(nèi)炎癥水平降低，表現(xiàn)為尿蛋白出現(xiàn)緩解。將尿sCD163進(jìn)行三等分后，隨著尿sCD163水平的升高，原發(fā)性腎病綜合征患兒對(duì)糖皮質(zhì)激素治療有反應(yīng)的可能性越大。最高分位尿sCD163水平的患兒與最低分位的患兒相比，出現(xiàn)治療反應(yīng)的可能性增加了約8倍，說(shuō)明尿sCD163水平與糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)之間的相關(guān)性，可作為預(yù)測(cè)原發(fā)性腎病綜合征患兒對(duì)糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)的獨(dú)立因素。

本研究發(fā)現(xiàn)使用尿sCD163可有效預(yù)測(cè)糖皮質(zhì)激素的治療反應(yīng)。本研究建立了預(yù)測(cè)糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)的臨床模型，但預(yù)測(cè)效能一般（AUC = 0.7），單獨(dú)使用尿sCD163水平預(yù)測(cè)糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)的效能較為良好，在臨床模型的基礎(chǔ)上聯(lián)合尿sCD163水平后，其預(yù)測(cè)糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)的效能顯著提升。因此，在原發(fā)性腎病綜合征患兒發(fā)病早期檢測(cè)尿sCD163水平，可篩選出對(duì)糖皮質(zhì)激素治療有反應(yīng)或無(wú)反應(yīng)的患兒，可更合理地制定個(gè)體化治療策略。

綜上所述，尿sCD163與兒童原發(fā)性腎病綜合征糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)有顯著相關(guān)性，且可顯著提升臨床模型對(duì)糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)的預(yù)測(cè)能力。