糖原累積病Ⅲ型并發橫紋肌溶解癥1例并文獻復習

李蘊熙，劉江琳，趙翠芬

山東大學齊魯醫院兒科，山東 濟南 250012

糖原累積病（glycogen storage disease,GSD）是一組以糖代謝紊亂為特征的罕見遺傳病，根據缺陷酶類型的不同，分為0-ⅩⅤ共16種類型[1]。GSDⅢ型是編碼糖原脫支酶的AGL基因突變引起的常染色體隱性遺傳病，酶活性缺乏導致糖原分解障礙，形態結構異常的短側鏈糖原在肝臟、肌肉中廣泛貯積，導致肝大、低血糖、高脂血癥、生長遲緩等一系列臨床癥狀。

橫紋肌溶解癥（rhabdomyolysis,RM）是多種因素導致橫紋肌細胞損傷、細胞膜結構破壞、細胞內容物釋放入血所引起的臨床綜合征，臨床表現為肌痛、肌無力、血清肌酸激酶升高、血尿肌紅蛋白陽性等，兒童少見。運動誘發的RM在糖原累積病患兒中以GSDⅤ型（McArdle病）為主，GSDⅢ型并發RM罕見，且GSDⅢ型患者青春期時肝大、代謝紊亂癥狀多已改善，肌病表現尚不典型，易誤診、漏診。該文將于2021年5月11日對1例GSDⅢ型并發RM病例進行回顧分析，并結合文獻，總結其發病機制、臨床表現及治療手段，提高臨床醫師對該病的認識。現報道如下。

1 一般資料

患兒男，13歲2個月，因“運動時暈厥1次”入院。患兒2021年5月11日體育課跑幾百米時出現暈厥，意識恢復后自覺腿痛、胸痛、無力、多汗，無發熱、咳嗽等其他癥狀，查血清肌酸激酶（creatine kinase,CK）最高值25 880 U/L[參考范圍（下同）：26～174 U/L],肌酸激酶同工酶（creatine kinase-MB,CK-MB）772 U/L（0～25 U/L），谷丙轉氨酶（alanine aminotransferase,ALT）152 U/L（5～40 U/L），谷草轉氨酶（aspartate transaminase,AST）393 U/L（8～40 U/L），乳酸脫氫酶（lactic dehydrogenase,LDH）1 693 U/L（109～245 U/L），肌紅蛋白（myoglobin,MB）＞3 000 ng/mL（0～80 ng/mL），血糖、腎功能正常。尿蛋白1+，尿隱血3+，尿紅細胞0/μl，病程中未見尿色異常。呼吸道病原體、凝血系列、肝炎系列、腦電圖、顱腦CT無異常。診斷為“橫紋肌溶解癥”，給予“補液、保肝”等治療15 d，腿痛、胸痛好轉，復查ss肝酶、肌酶仍高，見表1。于2021年5月27日就診于該院。患兒既往體健，系G2P3，出生史、生長發育史無異常。父母非近親婚配，G1P1、G1P2為雙胞胎女孩，18歲，體健，家族中無類似患者。

表1 不同時間患兒實驗室檢查結果分析Table 1 Analysis of Laboratory examination results of children at different times

體格檢查：體溫36.3℃，心率102次/min，呼吸21次/min，血壓133/70 mmHg，體質量77 kg，身高160 cm，體質指數（body mass index,BMI）30.0 kg/m2。神志、精神好，體型肥胖，發育正常，無特殊面容。皮膚黏膜無黃染、皮疹、出血點等，心肺腹查體未見異常。四肢肌力、肌張力正常。

初步診斷：①暈厥原因待查；②肝酶、肌酶升高原因待查：橫紋肌溶解癥，遺傳代謝病。

入院后完善檢查：ALT 83 U/L[參考范圍（下同）：9～50 U/L]，AST 115 U/L（15～40 U/L），CK 1 484 U/L（38～174 U/L），CK-MB 66.4 ng/mL（0.3～4.0 ng/mL），LDH 315 U/L（120～230 U/L），血清Mb 272.5 ng/mL（0～70 ng/mL），血糖3.86 mmol/L（3.9～6.1 mmol/L），銅藍蛋白143.18 mg/L（150～300 mg/L），血清乳酸2.6 mmol/L（0.7～2.1 mmol/L），血清氨44μmol/L（9～33μmol/L），血常規、尿便常規、血電解質、腎功、血脂、甲胎蛋白、肌鈣蛋白I、N端腦鈉肽前體、甲狀腺功能、風濕相關抗體無異常。超聲心動圖：肺動脈瓣返流（輕度），三尖瓣返流（輕度）。動態心電圖：竇性心律，ST呈J型抬高，一過性T波改變。顱腦MRI平掃：左顳極前內側蛛網膜囊腫待排，腺樣體肥大，額竇炎癥；腹部CT平掃+增強掃描：肝硬化，脾大，下腔靜脈肝內段局部略窄；門靜脈血管CTA：門靜脈管腔略增寬，以門靜脈左支矢狀部為著，考慮門靜脈高壓。見圖1。上消化道造影：食道正常，胃竇炎。

圖1 腹部CT+門靜脈CTA：肝臟形態失常，左右葉比例失調，邊緣呈波浪狀；脾大；門靜脈管腔增寬Figure 1 Abdominal CT+portalvein CTA:liver morphology is abnormal,left and right lobes are out of proportion,with wavy edges;splenomegaly;portalvein lumen widening

患兒符合RM診斷標準[2]：①肌痛、肌無力等臨床表現；②CK>1 000 U/L；③血尿肌紅蛋白升高；④尿潛血陽性，但鏡下無紅細胞；⑤除外心肌梗死、腦梗死等疾病；RM診斷明確。經詳細詢問病史、積極完善檢查，補充以下信息：①患兒近1年來易饑餓、易頭暈，進餐后緩解；②平時運動后易疲勞；③合并肝硬化、門靜脈高壓；④可排除感染、藥物、中毒、糖尿病、甲狀腺功能異常、結締組織病等誘發RM的可能病因。結合上述臨床資料，考慮遺傳代謝病如線粒體肌病、脂肪或糖代謝紊亂可能性不能除外，經患兒家屬知情同意后，對其一家五口進行基因測序，發現患兒AGL基因c.1735+1G＞T純合突變，其父母及兩個姐姐均存在c.1735+1G＞T雜合突變。見圖2。最終診斷：①糖原累積病Ⅲ型;②橫紋肌溶解癥。

圖2 患兒及其父母、姐姐基因測序結果Figure 2 The results of gene sequencing of the child,his parents and sister

2 討論

RM病因分為獲得性與先天性[3]，獲得性病因包括藥物、中毒、感染、內分泌代謝異常、自身免疫性肌病等，先天性病因包括糖代謝障礙、脂肪酸代謝障礙、線粒體肌病、肌營養不良等，其中兒童RM以感染誘發最常見，其次與運動相關[4]。GSD合并RM患兒主要見于GSDⅤ型、GSDVⅡ型、GSDXⅡ型，GSDⅢ型并發RM罕見，尚無相關病例報道。

GSDⅢ型是AGL基因突變導致糖原脫支酶活性缺乏引起的糖原分解障礙性疾病，糖原脫支酶為雙功能酶，具有低聚-(1,4→1,4)-葡聚糖轉移酶和ɑ-1,6-葡萄糖苷酶兩種催化活性，分別參與轉移糖原側鏈末端3個葡萄糖殘基至直鏈、分解糖原分支點的ɑ-1,6-糖苷鍵，見圖3。根據缺陷酶的類型及受累器官不同，GSDⅢ型分為a,b,c,d,4種亞型，GSDⅢa型約占85%，肝臟、肌肉均受累；GSDⅢb型約占15%，僅肝臟受累；GSDⅢc型、GSDⅢd型罕見。該患兒診斷為GSDⅢa型。

圖3 糖原分解過程（六邊形表示葡萄糖單體）Figure 3 Glycogen decomposition process(Hexagon represents glucose monomer)

GSDⅢ型患者在兒童期表現為肝病相關癥狀，如肝腫大、酮癥性低血糖、高脂血癥、生長發育遲緩等，因糖異生不受影響，嚴重低血糖少見。此類表現多在青春期后改善[5]，可能與肝臟進行性纖維化及葡萄糖需求量相對減少有關，并非肝病逆轉。相關文獻報道，GSDⅢ型患者異常糖原貯積造成肝細胞損傷，在病程早期即普遍存在肝纖維化，隨著患者預期壽命延長，成年期可能出現嚴重肝臟并發癥如肝硬化、肝細胞癌等[6]。該患兒ALT、AST、空腹血糖輕度異常，血脂正常，與文獻報道基本相符。但肝硬化、門靜脈高壓出現早，遠期出現肝功能衰竭、肝癌的風險大，應密切隨訪。

由于肌細胞內糖原持續貯積，GSDⅢ型患者多于30～40歲表現出進行性肌無力、肌萎縮等肌病癥狀[7]。Preisler N等[8]的研究表明，GSDⅢ型年輕患者運動不耐受與骨骼肌能量供應不足有關，運動前補充葡萄糖可提高運動耐力，通常不出現肌攣縮、RM等嚴重并發癥。ATP是骨骼肌收縮直接供能物質，跑步、游泳等中等強度運動時，ATP主要來源于糖原代謝[9]。與GSDⅤ型不同，GSDⅢ患者體內糖原磷酸化酶活性正常，運動早期糖原分解產生1-磷酸葡萄糖，轉化為6-磷酸葡萄糖后經糖酵解、三羧酸循環等途徑，產生ATP為骨骼肌收縮提供能量，因此GSDⅢ型患者一般不會在運動早期發生“能量危機”出現RM。該患兒運動早期無不適，運動時間較長時，因糖原代謝受阻，血糖水平持續降低，低血糖導致意識喪失，同時ATP產生不足，肌細胞Na+-K+泵、Ca2+泵等功能受損，細胞內Na+、Ca2+濃度升高，細胞腫脹,鈣依賴蛋白酶、磷脂酶被激活，細胞膜破壞，細胞內容物釋放入血液循環，導致RM[10]。心臟受累以無癥狀性肥厚型心肌病（左心室肥厚為主）最常見[11]，亦可表現為心律失常、肺動脈高壓[5]，嚴重者可出現心源性猝死。該患兒目前無心肌肥厚、心律失常，需繼續隨訪，及時發現病變，避免不良心血管事件發生。

AGL基因位于染色體1p21，全長85 KB，含35個外顯子，目前ClinVar數據庫已有180余種致病性突變，包括一系列無義突變、錯義突變、剪切突變等，尚未發現突變熱點區。該患兒AGL基因c.1735+1G＞T純合變異，其父母及兩個姐姐為c.1735+1G＞T雜合攜帶者。c.1735+1G＞T使內含子區第1735+1位堿基由鳥嘌呤突變為胸腺嘧啶，破壞了固有的經典剪接受體位點，14號外顯子跳躍突變，導致AGL基因編碼酶活性缺失，該變異是亞洲人最常見的變異類型[12]。

GSDⅢ型治療主要是通過飲食管理維持血糖平穩，但應避免高糖攝入。生酮飲食、高蛋白飲食或補充生玉米淀粉對改善低血糖、肝腫大、生長遲緩、心肌肥厚等的有效性均有報道[13-16]。肝移植術適用于嚴重肝功能障礙、肝硬化、肝細胞癌患者緩解癥狀，但可能導致肌病、心肌病惡化，應謹慎選擇。未來基因相關治療有可能成為新的有效治療手段[17-18]。該患兒明確診斷后給予高蛋白飲食，隨訪3個月，空腹血糖控制正常，運動不耐受癥狀較前好轉，其他癥狀改善證據仍需進一步隨訪。

綜上所述，對于急性橫紋肌溶解的患兒應首先明確是否存在獲得性病因，不明原因者建議全面完善檢查，避免誤診、漏診；當患兒輕度活動即出現橫紋肌溶解，應考慮是否存在遺傳代謝性疾病；另外，臨床醫生應提高對罕見病的認識，爭取早診斷、早治療、改善預后。