拉莫三嗪聯合丙戊酸鈉治療難治性癲癇的療效及對患者認知功能及外周血NSE、MBP的影響

章慧，鄭東，方雅秀，侯樂

廣州醫科大學附屬腦科醫院神經內科，廣東 廣州 510370

難治性癲癇一般是指經過藥物治療未得到控制、病情持續數年未見好轉的癲癇類疾病[1]，患者癥狀表現與一般癲癇癥狀相似，但病情嚴重時會造成神經功能損害，甚至可能對精神狀態和智力水平造成不利影響。拉莫三嗪和丙戊酸鈉均為臨床抗癲癇的常用藥物，拉莫三嗪可抑制神經元細胞異常放電，穩定神經信號傳導進程；丙戊酸鈉對各類癲癇均有較好的控制效果，大部分患者對該藥物耐受性良好。對于難治性癲癇患者，聯合應用不同藥物也許能夠增強藥物作用，進一步緩解病情[2]。本研究旨在觀察拉莫三嗪聯合丙戊酸鈉治療難治性癲癇患者的療效，并探討其對患者認知功能和相關血清學指標的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018 年5 月至2020 年5 月于廣州醫科大學附屬腦科醫院就診的60 例難治性癲癇患者為研究對象。納入標準：①符合國際抗癲癇聯盟所制定的難治性癲癇診療標準[3]，均經腦電圖檢查確診；②經影像學掃描檢查未發現顱內發生結構性病變；③曾接受兩種及以上一線抗癲癇藥物治療但效果不理想；④能夠配合服藥治療。排除標準：①因顱內腫瘤或其他病變壓迫神經系統引起的癲癇；②藥物過敏；③存在精神障礙病史；④處于妊娠期或哺乳期的女性患者；⑤惡性腫瘤；⑥免疫系統疾病；⑦心、肺、腎、肝嚴重損傷；⑧嚴重感染。按隨機數表法將患者分為觀察組和對照組，每組30例。兩組患者的基線資料比較差異均無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性，見表1。本研究經醫院倫理委員會批準，患者及家屬知情并簽署同意書。

表1 兩組患者的基線資料比較

1.2 治療方法 對照組患者服用丙戊酸鈉(杭州賽諾菲制藥有限公司生產，國藥準字H20010595)，初始劑量20 mg/(kg·d)，根據患者癥狀緩解情況緩慢增加藥物劑量直至癲癇發作得到控制。觀察組患者同時服用拉莫三嗪(Glaxo Operations UK Limited 生產，注冊證號H20160626)，初始劑量12.5 mg/d，服用3 周后劑量逐漸增至25 mg/d，后根據患者癥狀緩解情況調整維持劑量在200 mg/d。兩組患者均持續治療6 個月。

1.3 觀察指標與評價(檢測)方法 (1)臨床療效：參考相關標準[4]評估療效。①顯效：復查腦電圖結果顯示未見異常，癲癇發作次數較治療前減少75%以上；②有效：復查腦電圖結果顯示神經元異常放電表現部分好轉，癲癇發作次數減少50%～75%；③復查腦電圖結果仍顯示明顯異常，病情無好轉，癲癇發作次數減少50%以下。總有效率=(顯效+有效)例數/總例數×100%。(2)認知功能：分別于兩組患者治療前后應用蒙特利爾認知量表(Montreal Cognitive Assessment，MoCA)[5]評估認知功能，該量表包括視空間與執行功能、命名、記憶、注意力、語言、抽象、計算、定向共8 個維度，總分30 分，分數越高代表認知功能恢復情況越好。(3)神經因子：分別于治療前后患者晨間空腹狀態下采集肘靜脈血液樣本5 mL，送至生化實驗室進行檢測，離心得血清后測定神經元特異性烯醇化酶(neuron-specifific enolase，NSE)、髓鞘堿性蛋白(myelin basic protein，MBP)水平。(4)不良反應：記錄兩組患者用藥后的惡心嘔吐、嗜睡、皮疹和頭暈頭痛等不良反應發生情況。

1.4 統計學方法 應用SPSS20.0統計學軟件分析數據。計數資料組間比較采用χ2檢驗，計量資料符合正態分布，以均數±標準差(±s)表示，組間比較采用t檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者的臨床療效比較 觀察組患者的治療總有效率為93.33%，明顯高于對照組的73.33%，差異有統計學意義(χ2=4.320，P=0.038＜0.05)，見表2。

表2 兩組患者的臨床療效比較(例)

2.2 兩組患者治療前后的認知功能評分比較 治療前，兩組患者的MoCA評分比較差異均無統計學意義(P＞0.05)；治療后，兩組患者的MoCA 評分明顯升高，且觀察組患者的MoCA 評分明顯高于對照組，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后的認知功能評分比較(±s，分)

表3 兩組患者治療前后的認知功能評分比較(±s，分)

組別觀察組對照組t值P值例數3030治療前23.61±3.1423.24±3.690.4180.677治療后26.42±1.1625.19±2.352.5710.013 t值4.5982.441 P值0.0010.018

2.3 兩組患者治療前后的NSE、MBP 水平比較 治療前，兩組患者的NSE、MBP 水平比較差異均無統計學意義(t=0.445、0.722，P＞0.05)；治療后，兩組患者的NSE、MBP水平明顯降低，且觀察組患者的NSE、MBP 水平明顯低于對照組，差異均有統計學意義(t=4.245、2.582，P＜0.05)，見表4。

表4 兩組患者治療前后的NSE、MBP水平比較(±s，μg/L)

表4 兩組患者治療前后的NSE、MBP水平比較(±s，μg/L)

注：與對照組治療后比較，bP＜0.05。

組別觀察組對照組例數3030時間治療前治療后t值P值治療前治療后t值P值NSE 19.16±5.6810.71±3.40a 6.9910.00118.46±6.4914.24±3.033.2270.002 MAP 15.89±4.038.15±3.69a 7.7590.00114.95±5.8810.41±3.063.7510.001

2.4 兩組患者的不良反應比較 觀察組患者的藥物不良反應發生率為13.33%，明顯高于對照組的6.67%，差異有統計學意義(χ2=4.043，P=0.044＜0.05)，見表5。所有患者的不良反應均于藥物劑量調整后自行緩解，未造成嚴重后果。

表5 兩組患者不良反應比較(例)

3 討論

癲癇的發病原因復雜，與人體腦內部分神經元頻繁異常放電相關，此外，基因遺傳、代謝異常等均可能導致癲癇發生。難治性癲癇復發率高，對藥物敏感性低，患者大多經過使用單藥治療無效，并且兩種以上一線藥物治療療效不佳，需尋求更為有效的治療方案。拉莫三嗪治療癲癇的作用機制如下，通過阻斷高電壓對鈣離子通道的調控、抑制鈉離子經通道內流達到限制神經遞質傳導興奮信號的目的。除作用于鈉離子、鈣離子通道外，還可抑制谷氨酸釋放，降低因谷氨酸過度表達導致神經系統功能紊亂的風險，維持突觸前膜穩定[6]；與拉莫三嗪作用途徑不同的是，丙戊酸鈉主要影響γ-氨基丁酸轉氨酶等氨基酸活性，提升腦內γ-氨基丁酸濃度，進而降低神經元活性，減少鈉離子、鈣離子內流，阻滯異常電位傳導[7]。本研究結果顯示，拉莫三嗪聯合丙戊酸鈉治療后，觀察組臨床療效優于對照組。提示該方法可對難治性癲癇患者起到較好的作用效果，原因可能在于兩種藥物的聯用起到較好的協同作用。莊俊鴻等[8]學者研究表明拉莫三嗪與丙戊酸鈉共用時半衰期顯著延長，因而藥效持續時間更久，對神經系統的穩定作用明顯強于單藥治療。

難治性癲癇由于治療周期長，易反復發作，腦部神經細胞受損嚴重，導致認知功能出現異常。本研究結果顯示，經過拉莫三嗪聯合丙戊酸鈉治療后，觀察組認知功能評分高于對照組，表明患者神經受損情況得到了有效控制。NSE 作為評價神經細胞受損情況的敏感性指標，其水平變化與癲癇病情嚴重程度呈正比；MBP 是組成中樞神經系統髓鞘的重要蛋白質，可反映中樞系統的損傷程度。本研究結果顯示，應用拉莫三嗪與丙戊酸鈉治療后，觀察組NSE、MBP 水平低于對照組，提示患者的神經功能損傷恢復情況良好。唐文等[9]研究表明拉莫三嗪聯合丙戊酸鈉有助于提升患者神經營養狀態，在減輕神經組織炎癥水平的情況下保護神經元功能，與本研究結果相似。這表明拉莫三嗪聯合丙戊酸鈉治療難治性癲癇，有助于維護神經傳導通路的穩定與神經元的恢復，從而有效減少癲癇發作。但該方案的藥物不良反應發生率較高，臨床應用期間需嚴格監控拉莫三嗪引起的過敏反應，根據患者的耐藥表現及時調整藥物劑量。

綜上所述，應用拉莫三嗪聯合丙戊酸鈉治療難治性癲癇較單藥治療效果更佳，可促進患者認知功能及神經功能的恢復，但需要注意控制藥物劑量，減少不良反應的發生。