血清胱抑素C和同型半胱氨酸與頸動脈粥樣硬化及腦梗死的相關性研究

趙文艷，省鈺萍，龐瑞，杜潔陽，熊聰，田婷，2*

（1.蘭州大學第二臨床醫學院，甘肅 蘭州 730000；2.蘭州大學第二醫院神經內科，甘肅 蘭州 730000）

腦梗死是最常見的腦血管疾病，是由于腦的供應 血管狹窄或閉塞，導致局部腦組織發生壞死或軟化，造成持續性神經功能障礙，其主要病理基礎是動脈粥樣硬化。血清胱抑素C（cystatinC，Cys-C）是一種內源性半胱氨酸蛋白酶抑制劑，在人體內代謝穩定，是反映腎小球濾過率情況的理想指標[1]。現有研究[2]顯示，Cys-C表達失衡是動脈粥樣硬化形成的重要因素。同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）是半胱氨酸和蛋氨酸的主要代謝產物，其主要成分為含硫氨基酸[3]。近年來，研究[4]發現，Hcy的高水平表達是腦血管疾病發生的危險因素。基于此，本研究旨在探討Cys-C、Hcy與腦梗死及頸動脈粥樣硬化的相關性，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017年1月至2019年8月于本院神經內科住院治療的289例患者作為研究對象，其中腦梗死患者作為觀察組（n=150），非腦梗死患者作為對照組（n=139）。觀察組男97例，女53例；平均年齡（63.45±10.54）歲。納入標準：符合全國第四屆腦血管病學術會議制定的診斷標準[5]；經頭顱CT或MRI確診腦梗死；發病7d內入院；首次發病，或既往有腦卒中史但無遺留神經功能缺損。排除標準：短暫腦缺血發作；顱腦外傷及惡性腫瘤；合并嚴重肝腎功能不全；合并嚴重免疫、血液、心血管系統疾病。對照組男58例，女81例；平均年齡（54.61±13.12）歲。納入標準：頭顱CT或MRI顯示正常，排除腦梗死；既往無腦梗死發作病史。排除標準同觀察組。兩組臨床資料比較差異無統計學意義，具有可比性。本研究經醫學倫理委員會審核批準，患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 資料收集 取所有研究對象入院次日清晨空腹肘靜脈血，行血常規及血生化等檢查，使用德國羅氏公司生產的Cobas-8000全自動生化儀及配備的試劑，采用免疫比濁法測定血清Cys-C，血參考值為≤1.03mg/L。入院24h內完善頭顱CT、MRI、腦血管和頸動脈多普勒超聲等檢查。

1.2.2 頸部血管超聲檢查 采用荷蘭PhilipsIU22型彩色多普勒超聲診斷儀，線陣型探頭，頻率5～12MHz。于患者入院24h內由兩名超聲科醫生測定雙側頸動脈內中膜厚度，取患者體頭側位，探頭沿雙側頸總動脈、分叉處、頸內動脈、頸外動脈走行進行掃描。根據患者頸動脈多普勒超聲檢查結果分為頸動脈內中膜正常組（頸動脈內中膜＜1mm）、頸動脈內中膜增厚組（頸動脈內中膜≥1mm）、斑塊組（超聲顯示血管內有強回聲、低回聲或混合回聲者）；根據Cys-C的四分位數將所有研究對象分為Q1組（0～0.77mg/L）、Q2組（＞0.77～0.88mg/L）、Q3組（＞0.88～1.04mg/L）、Q4組（＞1.04mg/L）。

1.3 統計學方法 采用SPSS22.0統計軟件進行數據分析，計量資料以“±s”表示，組間比較采用t檢驗，多組間比較采用單因素F分析，以P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 觀察組與對照組臨床資料比較 觀察組Cys-C、Hcy水平高于對照組，左、右頸動脈內中膜厚度均厚于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 觀察組與對照組臨床資料比較（±s）Table1Comparisonofclinicaldatabetweenobservationgroupand controlgroup(±s)

表1 觀察組與對照組臨床資料比較（±s）Table1Comparisonofclinicaldatabetweenobservationgroupand controlgroup(±s)

注：Cys-C，胱抑素C；Hcy，同型半胱氨酸

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2.2 3組危險因素觀察指標比較 頸動脈內中膜增厚組Cys-C水平、年齡均高于頸動脈內中膜正常組，斑塊亞組Cys-C水平、年齡均高于頸動脈內中膜正常組，差異有統計學意義（P＜0.05），3組Hcy、低密度脂蛋白、載脂蛋白B、脂蛋白a比較差異無統計學意義，見表2。

表2 3組危險因素觀察指標比較（±s）Table2Comparisonofobservationindexesofriskfactorsamongthethreegroups(±s)

表2 3組危險因素觀察指標比較（±s）Table2Comparisonofobservationindexesofriskfactorsamongthethreegroups(±s)

注：Cys-C，胱抑素C；Hcy，同型半胱氨酸。與頸動脈內中膜正常組比較，aP＜0.05；與頸動脈內中膜增厚組比較，bP＜0.05

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2.3 Cys-C四分位數分組比較 Cys-C四分位數分組下年齡、尿素氮、肌酐、高密度脂蛋白、Hcy、右頸動脈內中膜厚度、左頸動脈內中膜厚度比較差異有統計學意義（P＜0.05）。Q2、Q3、Q4組年齡、左頸動脈內中膜厚度、右頸動脈內中膜厚度均高于Q1組，差異有統計學意義（P＜0.05），且隨著Cys-C水平升高，年齡逐漸增加，左右頸動脈內中膜厚度逐漸增加，見表3。

表3 Cys-C四分位數分組比較（±s）Table 3 Cystatin C was compared according to the quartile grouping(±s)

表3 Cys-C四分位數分組比較（±s）Table 3 Cystatin C was compared according to the quartile grouping(±s)

注：Hcy，同型半胱氨酸；與Q1組比較，a P＜0.05；與Q2組比較，b P＜0.05；與Q3組比較，c P＜0.05

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3 討論

腦梗死是神經系統的常見病、多發病，包括腦血栓形成、腔隙性腦梗死和腦栓塞等。我國腦梗死發病率為（95～110）/10萬人口，其急性期病死率可達5%～15%，而在存活的患者中，70%左右存在較嚴重的后遺癥。頸動脈粥樣硬化是導致腦梗死的主要原因，其所致的頸動脈內中膜增厚和斑塊形成是腦梗死發生的主要機制。近年來，有研究[6]發現，Cys-C和Hcy與腦梗死的發生發展密切相關。

Cys-C是一種內源性半胱氨酸蛋白酶抑制劑，在人體所有有核細胞中均有表達，廣泛存在于人體所有體液中[7]。Cys-C能自由通過腎小球濾過，在近曲小管全部重吸收并迅速代謝分解，其血清濃度與腎功能損害程度密切相關，能準確反映人體腎小球濾過率的變化，是檢測早期腎病的指標之一[8]。張良等[9]研究發現，Cys-C與心血管疾病的發生密切相關。本研究結果顯示，觀察組Cys-C、Hcy水平高于對照組（P＜0.05），提示血清Cys-C水平升高是腦梗死的危險因素；頸動脈內中膜增厚組Cys-C水平高于頸動脈內中膜正常組，斑塊亞組Cys-C水平高于頸動脈內中膜正常組，差異有統計學意義（P＜0.05），推斷Cys-C水平升高可影響頸動脈內中膜厚度。既往研究[10]發現，頸動脈內中膜厚度是腦梗死的獨立危險因素，進一步說明Cys-C水平與腦梗死相關。其機制可能為，Cys-C對半胱氨酸蛋白酶、基質金屬蛋白酶等的活性具有調節作用，能維持細胞外基質的產生和降解的動態平衡，而該機制失衡可引起血管壁的損傷和重構，是導致動脈粥樣硬化形成的重要原因[11]，引起頸動脈內中膜增厚和斑塊形成，進一步導致血管腔狹窄和易損斑塊破裂等病理過程，造成腦梗死。此外，Cys-C四分位數分組下年齡、尿素氮、肌酐、高密度脂蛋白、Hcy、右頸動脈內中膜厚度、左頸動脈內中膜厚度比較差異有統計學意義（P＜0.05）。Q2、Q3、Q4組年齡、左頸動脈內中膜厚度、右頸動脈內中膜厚度均高于Q1組，差異有統計學意義（P＜0.05），且隨著Cys-C水平升高，年齡逐漸增加，左右頸動脈內中膜厚度逐漸增加。研究[12]表明，年齡是腦梗死的危險因素之一，腦梗死的發病率隨年齡增長而升高，可間接反映Cys-C水平升高與腦梗死相關。研究[13]表明，血清尿素氮、肌酐水平升高與腦梗死相關，且與神經功能缺損程度相關。既往研究[14]顯示，高密度脂蛋白被認為是腦梗死的保護因素，Cys-C四分位數分組中，Q3高密度脂蛋白第水平低于Q1，差異有統計學意義（P＜0.05），說明隨著Cys-C水平的增高，高密度脂蛋白的保護因素降低，增加了腦梗死的發生率，進一步驗證Cys-C是腦梗死的危險因素，可作為頸動脈粥樣硬化和腦梗死的預測因子，與Li等[15]研究結果一致。

Hcy其本身并不參與蛋白質的合成[16]。有學者認為，Hcy通過氧化應激、血管內皮功能紊亂等機制引起血管內皮損傷及內皮細胞凋亡，同時，Hcy作為一種炎癥因子，可加速膠原纖維合成和刺激平滑肌細胞增生，進而促進動脈粥樣硬化的發生與發展，引起心腦血管病變[17]，因此，高同型半胱氨酸血癥是引起動脈粥樣硬化的獨立危險因素，從而影響腦梗死的發生。

綜上所述，血清Cys-C和Hcy是腦梗死的獨立危險因素，血清Cys-C水平升高與頸動脈內中膜厚度有關，在一定范圍內可預測腦梗死的發生。但由于本研究屬于單中心回顧性研究且樣本量較小，可能存在選擇偏倚，未來仍需大樣本、多中心和前瞻性的臨床研究進一步驗證。