高血壓相關(guān)基因多態(tài)性進展研究

張進

摘要：現(xiàn)如今，在國家發(fā)展的過程中，國民的生活水平和質(zhì)量顯著提高，進而也促使高血壓患者的發(fā)病率不斷增加，尤其在中老年人群中，高血壓更是常見疾病，還會導致其他心腦血管方面的疾病。而高血壓的出現(xiàn)不光與患者遺傳因素，還和患者的生活環(huán)境和各個方面的習慣有著極大的關(guān)系，對患者身體健康與生命安全等產(chǎn)生嚴重的影響。本文以高血壓相關(guān)基因多態(tài)性進展研究為例，主要從單基因和多基因等方面入手進行研究，分析藥物基因組學方式的應用，明確高血壓發(fā)病的機制，為臨床治療方式的選擇提供依據(jù)，控制高血壓對國民身心健康的影響，保障高血壓疾病的治療效果。希望本文的分析，可以為同行提供借鑒意見。

關(guān)鍵詞：相關(guān)基因;進展研究;高血壓;多樣性

【中圖分類號】R544.1 【文獻標識碼】A 【文章編號】1673-9026（2022）09--02

高血壓擁有多因素和多基因等特點一種疾病，容易受到環(huán)境因素和遺傳因素等導致的，屬于常見且多發(fā)的一種心血管疾病，嚴重危及國民的生命安全。通過研究發(fā)現(xiàn)，已知與高血壓相關(guān)的基因有150多種，但是對于高血壓的發(fā)病機制依然存在不清晰和不確定的問題，并且對于該疾病的早期診斷治療以及預防等各方面工作依然存在不足之處。因此，就要對高血壓相關(guān)基因多態(tài)性進展進行研究，主要對單基因和多基因等多個方面的研究，并且對藥物基因組學方式的應用進行分析，根據(jù)研究和分析的結(jié)果，明確高血壓出現(xiàn)的原因，為臨床治療措施和藥物的選擇提供依據(jù)。通過這樣的方式，就要對高血壓出現(xiàn)的原因進行關(guān)注，對高血壓中的可變因素進行控制，以此達到預防高血壓危險因素的目的，減緩和避免高血壓發(fā)病的時間，提高診斷和預防以及治療高血壓的能力，進而達到保障國民身心健康的目的。

一、單基因的研究

單基因致病性的高血壓遺傳方式與孟德爾遺傳定律符合，在臨床治療的過程中，主要表現(xiàn)為難治性高血壓，而且患者存在靶器官嚴重損害的問題，發(fā)病年齡較早，存在家族式與外顯率明顯的目的[1]。在對其進行研究的過程中，發(fā)現(xiàn)導致該類型疾病的出現(xiàn)主要有以下幾方面：

（一）Liddle綜合征

這是常染色體顯性遺傳的一種單基因高血壓，在臨床治療過程中，屬于少見的一種，經(jīng)常出現(xiàn)在兒童和青少年的身上，導致這類人群出現(xiàn)嚴重的高血壓。而這類人群在患病之后，主要的臨床表現(xiàn)是高血壓伴低血鉀，在患者出現(xiàn)嚴重病癥的時候，會出現(xiàn)代謝性堿中毒和醛固酮和腎素水平降低等現(xiàn)象。Liddle綜合征不但對常用的降壓藥存在反應較差的現(xiàn)象，而且還會出現(xiàn)低血鉀的相關(guān)癥狀。并且該疾病的臨床癥狀和原發(fā)性醛固酮增多癥類似，所以，在臨床診斷的過程中，會存在誤診的現(xiàn)象。研究發(fā)現(xiàn)，Liddle綜合征的出現(xiàn)主要是患者的遠端腎小管上皮鈉通道的基因突變導致。其中腎小管遠端EnaC中涵括α、β、γ等亞單位。而這些亞單位中最容易出現(xiàn)突變的就是β和γ等亞單位，會導致EnaC的密度出現(xiàn)持續(xù)活化的現(xiàn)象，而且鈉重吸收增多，進而使得細胞外液的容量增加，最終導致血壓增高的出現(xiàn)。同時還會抑制患者的腎素以及醛固酮的分泌，減少鉀重的吸收，引發(fā)代謝性堿中毒和低鉀血癥等問題。在臨床治療的過程中，會借助基因檢測的方式對早期的Liddle綜合征進行診斷和治療。研究人員發(fā)現(xiàn)，Liddle綜合征的出現(xiàn)不但和EnaC的基因突變有關(guān)，而且還與新型基因SCNN1B有著密切關(guān)系。而且經(jīng)過研究證明，SCNN1B和SCNN1G等基因與Liddle綜合征有著極其重要的作用。因此，要重視早期基因檢測和干預治療等工作的開展，可以對并發(fā)癥進行有效地預防。在對Liddle綜合征進行治療的過程中，采用口服阿米洛利或者氨苯蝶啶以及限鹽等常規(guī)藥物進行治療，可以對EnaC進行阻斷，保障大多數(shù)患者的治療效果。

（二）Gordon綜合征

這種疾病也被稱為假性醛固酮減少癥Ⅱ，簡稱為PHAⅡ，在臨床治療過程中，發(fā)現(xiàn)該病癥的主要臨床表現(xiàn)為高血鉀和高血壓以及代謝性酸中毒，但是患者的腎小球過濾功能依然處于正常的狀態(tài)。在上個世界八十年代，研究人員發(fā)現(xiàn)絲氨酸蘇氨酸激酶（WNK）家族之中的WNK1和WNK4的基因突變會導致Gordon綜合征的出現(xiàn)。而且Gordon綜合征是常染色體顯性遺傳病的一種，主要因為WNK1和WNK4以及OSR，還有KLHL3和CULLIN3以及SPAK等基因出現(xiàn)突變而導致的。這些蛋白質(zhì)的表達只體現(xiàn)的腎臟的集合管以及遠曲小管之中。其中WNK家族的蛋白主要處于遠端腎單位的集合管之中，在WNK1和WNK4突變的影響，會導致鈉-氯共享轉(zhuǎn)運體的活動增強，使得鈉重吸收增加。研究人員還發(fā)現(xiàn)KLHL3和CLU3等兩種基因的突變，會導致Gordon綜合征的出現(xiàn)。同時KLHL3還可以和WNK1、WNK4等基因進行結(jié)合，促使腎小管遠端上皮細胞膜鉀通道轉(zhuǎn)運方面的能力顯著提高。通常情況下，Gordon綜合征與噻嗪類利尿劑與限鹽等有反應。所以在臨床治療的過程中，要保障Gordon綜合征診斷的準確性，以此保障噻嗪類利尿劑和低鈉飲食等方式的質(zhì)量效果。同時在進行家族研究的過程中，可以對其中未確診的個體進行識別，在對Gordon綜合征進行研究的過程中發(fā)現(xiàn)，除KLHL3為隱形基因突變，其他導致Gordon綜合征出現(xiàn)的基因突變均屬于線性突變[2]。所以在實際的治療過程中，根據(jù)基因突變的不同性質(zhì)采用不同的治療方式。在面對WNK4突變患者的時候，其對小劑量噻嗪類利尿劑的敏感性較高，甚至達到遠超原發(fā)性高血壓的6倍之多，而WNK1基因突變的患者對于小劑量噻嗪類利尿劑的敏感程度較低。

（三）AME（擬鹽皮質(zhì)激素增多綜合征）

這是常染色體隱性遺傳疾病的一種，主要是因為11β-HSDⅡ中的HSDⅡβ2出現(xiàn)基因突變導致。在HSDⅡβ2基因突變的影響下，降低11β-HSDⅡ的活性，會直接導致11β-HSDⅡ活性缺失問題的出現(xiàn)，進而控制EnaC的滅活，使得鈉重吸收增加的出現(xiàn)，呈現(xiàn)類似醛固酮升高的癥狀，在臨床治療的過程中，主要表現(xiàn)為輕中度高血壓，但是患者的血鉀大部分處于癥狀的狀態(tài)。在對11β-HSDⅡ基因突變進行研究的過程中發(fā)現(xiàn)，這個過程中的基因突變可以分為雜合型和純合型。因為不同的突變導致酶的活動降低程度也是不同。根據(jù)活性喪失者癥狀輕重進行分類，可以把11β-HSDⅡ分別為AMEⅠ型和AMEⅡ型。其中AMEⅠ型活性喪失者癥狀重，也就是在嬰幼兒時期就會出現(xiàn)中毒的高血壓和持續(xù)性代謝酸中毒以及低鉀等現(xiàn)象，最終出現(xiàn)嚴重的心腦和神經(jīng)系統(tǒng)等方面的并發(fā)癥，導致患者出現(xiàn)死亡的現(xiàn)象。而AMEⅡ型是11β-HSDⅡ活性喪失者癥狀輕，也就是在成年期出現(xiàn)病癥，高血壓的升高程度較大，血鉀多數(shù)處于正常。

（四）家族性醛固酮增多癥

這是遺傳性疾病的之中，在原發(fā)性醛固酮增多癥中占有比例為5%。在對家族性醛固酮增多癥研究的過程中，可以把其分為Ⅰ型和Ⅱ型以及Ⅲ型等。其中Ⅰ型是顯性的遺傳性疾病，經(jīng)常由于11β-CYP11B1與CYP11B2等基因出現(xiàn)異常，最終出現(xiàn)醛固酮合成增多的現(xiàn)象，在臨床治療的過程中，主要表現(xiàn)為伴低血鉀和早發(fā)重度高血壓以及雙側(cè)腎上腺增生[3]。但是Ⅱ型的發(fā)病原因并不明確。另外Ⅲ型主要是因為KCNJ5的基因突變導致。研究人員在使用全基因測序技術(shù)進行研究的過程中，發(fā)現(xiàn)KCNJ5的基因突變的出現(xiàn)和家族性醛固酮增多癥Ⅲ型有著密切的關(guān)系，主要借助促進CYP11B2基因mRNA表達上調(diào)，最終導致醛固酮合成增加。

（五）FGR（家族性糖皮質(zhì)激素抵抗）

這方面是因為NR3C1基因突變導致。突變的糖皮質(zhì)激素受體的敏感性極大程度的減低，進而導致ACTH反饋性增加，進而導致患者出現(xiàn)血壓升高的現(xiàn)象[4]。研究人員發(fā)現(xiàn)，編碼為FGR的NR3C1基因中存在遺傳方面的缺點，主要有點突變和缺失以及插入，和家族性以及散發(fā)性全身性糖皮質(zhì)激素抵抗或者Chrousos綜合征有關(guān)。在臨床治療的過程中，F(xiàn)GR主要表現(xiàn)為代謝性堿中毒和鹽皮質(zhì)激素增高以及低鉀血癥，還有高血壓等，基本使用小劑量的塞米松進行治療，擁有顯著的治療效果。

經(jīng)過上述內(nèi)容的研究，發(fā)現(xiàn)在對高血壓病人進行篩選的過程中，可以借助以下幾方面的內(nèi)容對單基因遺傳性高血壓患者進行排除。首先，以青少年發(fā)病為依據(jù)，尤其是發(fā)病年齡低于40歲的患者;其次，確認屬于難治性高血壓的一種;最后，擁有家族遺傳性的特點。通過這樣的方式，對容易出現(xiàn)單基因遺傳性高血壓病人的基因進行檢測，可以有效地篩選導致患者出現(xiàn)病癥的原因，并且進行針對性治療，以此達到降低病情影響，控制并發(fā)癥出現(xiàn)的目的，保障國民的身心健康[5]。

二、多基因的研究

通過調(diào)查發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)如今發(fā)現(xiàn)高血壓基因有150多種，除了單基因高血壓之外，還有交感神經(jīng)系統(tǒng)和內(nèi)皮素系統(tǒng)和腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）等，與血容量激素的調(diào)節(jié)和水電解質(zhì)轉(zhuǎn)運，和動脈硬化以及彈性變化等有關(guān)的脂質(zhì)代謝以及轉(zhuǎn)運系統(tǒng)等多個方面的內(nèi)容[3]。其中涵蓋了多種導致高血壓發(fā)病和導致危險的多種因素。在臨床治療的過程中，會因為基因差異性的影響，導致患者表現(xiàn)為不同的癥狀，進而導致高血壓分子機制呈現(xiàn)不同的組合。現(xiàn)如今，在對多基因進行研究的過程中，主要采用所有基因和相關(guān)SNPs的全基因掃描的方法。在使用這種方法的時候，主要對以下幾方面進行研究[7]：首先，進行GWAS（全基因組關(guān)聯(lián)研究）研究，這是從人類的群基因組范圍中，對和高血壓有關(guān)的SNPs進行篩選;其次，研究HapMap（國際人類基因組單體型圖計劃）。這兩種方式的使用，為研究人員研究高血壓這種對基因疾病新的思路和模式，可以更加詳細的明確導致高血壓出現(xiàn)的原因，為后續(xù)高血壓的診斷和預防以及治療等多個方面工作的開展提供助力，提高我國的高血壓疾病的治療水平和效果，為國民的身心健康和生命安全提供保障作用。

三、藥物基因組學

現(xiàn)如今，在對高血壓進行治療的過程中，主要是采用藥物治療的方式，所以在對高血壓相關(guān)基因多態(tài)性進行研究的時候，可以采用藥物基因組學的方式，不但可以為臨床治療提供高效的指導，而且還可以保障藥物選擇的科學性和針對性，進而保障患者使用藥物治療的安全性和有效性。調(diào)查發(fā)現(xiàn)[8]，無論是在我國還是在國際上的高血壓相關(guān)基因多態(tài)性研究的過程中，都會重視藥物基因組學的研究方式的應用，主要對多基因和多位點等進行研究，以此幫助高血壓患者以自身基因差距性的而不同制定的治療方案，保障治療方案擁有針對性和個性化等特點，這樣既可以保障藥物發(fā)揮最大的作用，還可以控制不良反應的出現(xiàn)。在使用藥物基因組學的研究方式，主要是對RAAS（腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)）的相關(guān)基因突變之中，其中的RAS可以有效地控制高血壓疾病的出現(xiàn)，因為RAS的主要效應物質(zhì)是血管緊張素Ⅱ，通常是借助增加回心血量和收縮外周血管等方式誘發(fā)高血壓。研究人員發(fā)現(xiàn)，與RAAS有關(guān)的miR-CYP11B2基因中的rs531564位點多態(tài)性與高血壓的出現(xiàn)有著一定的關(guān)系，但是miR-20INSR基因的rs1366600位點的多態(tài)性和高血壓以及糖尿病的出現(xiàn)沒有關(guān)系[9]。研究發(fā)現(xiàn)CYP11B2多態(tài)性是借助對RAAS產(chǎn)生影響的方式對高血壓的出現(xiàn)起到誘發(fā)作用。因為CYP11B2基因編碼的醛固酮合成酶對醛固酮的合成和分泌進行調(diào)控，進而也就導致醛固酮和腎素-血管緊張素的平衡性被破壞，進而導致RAAS的穩(wěn)定性受到影響，不利于血壓調(diào)節(jié)的出現(xiàn)，進而導致患者出現(xiàn)高血壓的癥狀。而血壓調(diào)節(jié)出現(xiàn)問題主要和原發(fā)性高血壓的出現(xiàn)和發(fā)展有著直接關(guān)系。研究人員發(fā)現(xiàn)[10]，血管緊張素Ⅱ出現(xiàn)的生物學效應，基本與AGTR1有著直接關(guān)系，尤其是其中的1166位點和原發(fā)性高血壓有著密切的關(guān)系，其中的位點堿基突變是增加為高血壓危險性的直接因素，而且導致遺傳性高血壓的危險進一步增加。

四、結(jié)束語

綜上所述，要想在高血壓的全部相關(guān)基因中確定人群中的多態(tài)性，就要重視高血壓相關(guān)基因多態(tài)性進展研究工作的開展，采取相應的研究方法，對于高血壓相關(guān)基因多態(tài)性研究過程中的問題進行解決，主要對數(shù)據(jù)較多和人群研究不易進行以及費用昂貴，還有高血壓的易質(zhì)性和研究方法本身存在的不足等問題進行解決，以此提高高血壓相關(guān)基因多態(tài)性研究的水平，保障研究結(jié)果的科學性和合理性。通過這樣的方式，為國民治療和預防以及診斷高血壓疾病提供助力，從源頭上解決高血壓疾病對國民身心健康的影響，減少高血壓并發(fā)癥的出現(xiàn)，進而控制由高血壓導致的其他心血管疾病的出現(xiàn)，維護國民的身體健康和生命安全，推動國家醫(yī)療行業(yè)的進一步發(fā)展。

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