新冠口服藥國內(nèi)獲批上市

2月11日，國家藥監(jiān)局附條件批準(zhǔn)了美國輝瑞公司新冠病毒治療藥物奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝（即Paxlovid）進(jìn)口注冊(cè)。這是國內(nèi)上市的第一款新冠口服藥物，也是迄今為止國內(nèi)上市的第二款新冠治療藥物。

據(jù)人民日?qǐng)?bào)健康客戶端不完全統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，包括輝瑞此次獲批的新冠口服藥在內(nèi)，目前在研的新冠口服藥共有15款，其中多款為“老藥新用”。 除Paxlovid外，另外4款新冠口服藥也已獲得緊急使用授權(quán)/上市批準(zhǔn)。

據(jù)國家藥監(jiān)局介紹，Paxlovid為口服小分子新冠病毒治療藥物，用于治療成人伴有進(jìn)展為重癥高風(fēng)險(xiǎn)因素的輕至中度新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）患者，例如伴有高齡、慢性腎臟疾病、糖尿病、心血管疾病、慢性肺病等重癥高風(fēng)險(xiǎn)因素的患者。

2月14日，記者從輝瑞公司獲悉，目前Paxlovid剛剛獲批，具體的上市計(jì)劃尚不掌握，若想知道藥品何時(shí)上市、在什么城市的哪些醫(yī)院落地等信息，還需等待一些時(shí)日。有消息將第一時(shí)間公布。

于我國獲批前，美國當(dāng)?shù)貢r(shí)間2021年12月22日，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）已向輝瑞的Paxlovid（由尼馬瑞韋片和利托那韋片共同組成）頒發(fā)了緊急使用授權(quán)（EUA），用于12歲以上、體重40kg以上輕度至中度新冠患者，以及有發(fā)展成新冠重癥（包括住院或死亡）的高風(fēng)險(xiǎn)人群。

根據(jù)美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的提示，Paxlovid由奈瑪特韋片（nirmatrelvir）和利托那韋片（ritonavir）組成，奈瑪特韋片可以抑制SARS-CoV-2蛋白的復(fù)制，而利托那韋片可以減緩奈瑪特韋片的分解，幫助藥物在更高濃度下更長時(shí)間地留在體內(nèi)。治療時(shí)服用三片藥，即兩片奈瑪特韋片和一片利托那韋片，每天口服兩次，持續(xù)5天，且不能連續(xù)使用超過5天。

美國食品藥品監(jiān)督管理局在一份聲明中強(qiáng)調(diào)，對(duì)于那些建議接種新冠病毒疫苗和加強(qiáng)劑量的個(gè)人來說，Paxlovid不能替代疫苗接種。

支持Paxlovid獲得美國FDA緊急使用授權(quán)批準(zhǔn)的主要數(shù)據(jù)來自一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)。數(shù)據(jù)表明，與安慰劑相比，在癥狀出現(xiàn)的三天內(nèi)（主要終點(diǎn)），接受Paxlovid治療的成人與COVID-19相關(guān)的住院或因任何原因死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低了89%。在癥狀出現(xiàn)后5天內(nèi)接受治療的患者（次要終點(diǎn)）中，住院或因任何原因死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低了88%，并且在治療組中沒有觀察到死亡。

除美國以外，歐洲藥品管理局（EMA）人用醫(yī)藥產(chǎn)品委員會(huì)在2021年12月16日發(fā)布建議，支持歐盟成員國在獲得歐盟有條件營銷授權(quán)之前，緊急使用Paxlovid。

據(jù)人民日?qǐng)?bào)健康客戶端不完全統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，包括輝瑞此次獲批的新冠口服藥在內(nèi)，目前在研的新冠口服藥共有15款，其中多款為“老藥新用”。 除Paxlovid外，另外4款新冠口服藥也已獲得緊急使用授權(quán)/上市批準(zhǔn)。

默沙東：全球首個(gè)獲批上市的新冠口服藥，將住院或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低約30%

備受矚目的新冠口服藥物Molnupiravir則是“老藥新用”的典型案例。早在2021年11月4日，默沙東就宣布英國藥品和保健產(chǎn)品監(jiān)管局已批準(zhǔn)Molnupiravir在英國上市，用于治療輕至中度COVID-19成人患者，Molnupiravir也由此成為全球首個(gè)獲批上市的新冠口服藥。

2021年12月23日，Molnupiravir獲美國食品藥品監(jiān)督管理局緊急使用授權(quán)，用于治療 SARS-CoV-2 病毒直接檢測結(jié)果呈陽性的成人輕中度冠狀病毒病 （COVID-19），并且有發(fā)展為嚴(yán)重 COVID-19 的高風(fēng)險(xiǎn)，包括住院或死亡，以及 FDA 授權(quán)的 COVID-19 替代治療方案無法獲得或臨床上不合適的人。

一名研究人員展示瑞德西韋。 圖片|新華社

根據(jù)III期MOVe-OUT臨床試驗(yàn)中期分析結(jié)果，Molnupiravir可將進(jìn)展為重癥或死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低了50%，且將死亡率拉低至0%。不過，根據(jù)默沙東提交給美國FDA的最終數(shù)據(jù)，該藥可將未接種疫苗的高風(fēng)險(xiǎn)人群住院或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低約為30%。

禮來：巴瑞替尼可在標(biāo)準(zhǔn)療法基礎(chǔ)上將死亡風(fēng)險(xiǎn)降低38%

巴瑞替尼也是一款“老藥”，此前在美國獲批用于治療中度至重度類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）和特應(yīng)性皮炎成人患者。疫情期間，英國人工智能公司BenevolentAI通過其研發(fā)的AI平臺(tái)檢索海量科學(xué)文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)巴瑞替尼或可用于治療新冠肺炎。

目前，巴瑞替尼已獲得美國FDA緊急使用授權(quán)，用于治療需要輔助供氧、無創(chuàng)或有創(chuàng)機(jī)械通氣或體外膜肺氧合（ECMO）的2歲以上新冠肺炎患者以及與瑞德西韋聯(lián)用。

2021年4月，禮來公布的一項(xiàng)覆蓋1525名患者的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，相比包括地塞米松、瑞德西韋的標(biāo)準(zhǔn)療法，巴瑞替尼在此基礎(chǔ)上使新冠肺炎患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了38%。但這一試驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)，在防止患者病程惡化至呼吸器或死亡這一目標(biāo)上，巴瑞替尼沒有顯著效果。

君實(shí)生物：國際多中心II/III期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，已在烏茲別克斯坦獲緊急使用授權(quán)

VV116是一款口服核苷類抗新冠病毒藥物，由君實(shí)生物與旺山旺水合作開發(fā)。VV116與另一款新冠治療藥物瑞德西韋淵源頗深，VV116根據(jù)瑞德西韋改造而來，主要是在保持抗冠狀病毒活性的前提下，通過前藥策略改善其口服生物利用度。

目前，VV116已在烏茲別克斯坦獲緊急使用授權(quán)。人民日?qǐng)?bào)健康客戶端從君實(shí)生物獲悉，VV116正在開展全球多中心臨床研究，其中3項(xiàng)在中國開展的I期研究已于近日完成，初步結(jié)果顯示臨床安全性良好，針對(duì)輕中度COVID-19患者的國際多中心II/III期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。年內(nèi)通過臨床試驗(yàn)后，將第一時(shí)間啟動(dòng)上市（NDA）申請(qǐng)。

臨床前的藥代動(dòng)力學(xué)等研究結(jié)果顯示，VV116具有很高的口服生物利用度，其口服吸收后，迅速代謝為母體核苷，并在體內(nèi)組織廣泛分布。VV116在體外對(duì)SARS-CoV-2原始株和已知突變株都表現(xiàn)出顯著的抗病毒作用。在小鼠模型上，低劑量的VV116即可將肺部病毒滴度降低至檢測限以下，可顯著改善肺組織病理變化，表現(xiàn)出較強(qiáng)的抗病毒功效。

開拓藥業(yè)：Ⅲ期臨床試驗(yàn)已完成中國首例受試者入組及給藥

普克魯胺為開拓藥業(yè)開發(fā)的新冠口服小分子藥，據(jù)開拓藥業(yè)公告，2月10日，開普克魯胺治療輕中癥新冠肺炎患者全球多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)已在深圳市第三人民醫(yī)院完成中國首例受試者入組及給藥。

此前， 2021年12月27日，開拓藥業(yè)曾發(fā)布公告稱普克魯胺在全球III期臨床試驗(yàn)中未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性，開拓藥業(yè)預(yù)計(jì)調(diào)整臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，繼續(xù)招募只有基礎(chǔ)性疾病和/或無新冠疫苗接種史的高風(fēng)險(xiǎn)新冠肺炎患者。

與其他藥物不同，公開資料顯示，普克魯胺最早是開拓藥業(yè)擬用于治療前列腺癌和乳腺癌的一款藥物。經(jīng)系列研究后發(fā)現(xiàn)，普克魯胺可以通過下調(diào)新冠病毒入侵宿主細(xì)胞的兩個(gè)關(guān)鍵蛋白的表達(dá)水平，阻止新冠病毒入侵宿主細(xì)胞，對(duì)新冠肺炎感染早期和中后期也有很好的療效。

普克魯胺在海外Ⅲ期臨床試驗(yàn)中的數(shù)據(jù)相當(dāng)亮眼。開拓藥業(yè)資料顯示，普克魯胺預(yù)防輕癥轉(zhuǎn)為重癥的住院保護(hù)率，男女分別為92%和90%，ICU或死亡保護(hù)率均為100%;普克魯胺可以加快病毒的清除，用藥7天后病毒陽性轉(zhuǎn)陰率為82%（安慰劑組為31%）。普克魯胺在巴西的針對(duì)重癥新冠肺炎患者的III期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，普克魯胺將重癥新冠肺炎患者死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了78%，入組至康復(fù)出院中位時(shí)間縮短了5天。

此外，2021年7月，普克魯胺在巴拉圭獲得首個(gè)緊急使用授權(quán)。

真實(shí)生物：阿茲夫定初步臨床試驗(yàn)患者4天內(nèi)首次核酸轉(zhuǎn)陰率達(dá)90%

阿茲夫定由真實(shí)生物研發(fā)，是國產(chǎn)新冠病毒口服藥物的代表性藥物之一，目前正在中國、巴西、俄羅斯開展III期臨床試驗(yàn)。同時(shí)，據(jù)公開資料顯示，阿茲夫定也是全球首個(gè)雙靶點(diǎn)抗艾滋病1類新藥，曾獲得中國專利金獎(jiǎng)。

據(jù)真實(shí)生物公眾號(hào)消息，早在2020年新冠肺炎疫情暴發(fā)之初，阿茲夫定就開展了治療COVID-19的相關(guān)探索，通報(bào)會(huì)上披露，初步臨床試驗(yàn)中，10位患者4天內(nèi)第一次核酸轉(zhuǎn)陰率達(dá)到90%。

輝瑞公司的新冠口服藥 Paxlovid。 圖片|人民網(wǎng)

2021年12月，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院蔣建東等研究顯示，阿茲夫定（FNC）單磷酸鹽類似物抑制SARS-CoV-2和HCoV-OC43冠狀病毒;大鼠試驗(yàn)中FNC三磷酸（活性形式）集中在胸腺和外周血單核細(xì)胞中。一項(xiàng)隨機(jī)單臂試驗(yàn)中，31名患者口服 FNC后在3.29～2.22天內(nèi)全部實(shí)現(xiàn)病毒核糖核酸檢測轉(zhuǎn)陰;在9.00～4.93天內(nèi)全部出院。

目前，阿茲夫定用于輕癥新冠病毒感染者的巴西Ⅲ期臨床試驗(yàn)已于2021年7月完成，用于治療中、重度新冠肺炎的巴西Ⅲ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中;中國臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心數(shù)據(jù)則顯示，2021年11月，鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院已注冊(cè)了阿茲夫定開展針對(duì)Delta變異株的Ⅲ期臨床試驗(yàn)。

◎ 來源|健康時(shí)報(bào)