首個(gè)國產(chǎn)新冠藥獲批上市

魏笑

去年12月8日，國家感染性疾病臨床醫(yī)學(xué)中心、深圳市第三人民醫(yī)院與清華大學(xué)、騰盛博藥合作研發(fā)的新冠單克隆中和抗體安巴韋單抗/羅米司韋單抗聯(lián)合療法（此前稱BRII-196/BRII-198聯(lián)合療法）獲國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)上市，用于治療輕型和普通型且伴有進(jìn)展為重型（包括住院或死亡）高風(fēng)險(xiǎn)因素的成人和青少年（12～17歲，體重≥40 kg）新型冠狀病毒感染（COVID-19）患者。其中青少年（12～17歲，體重≥40 kg）適應(yīng)癥人群為附條件批準(zhǔn)。

這是我國首家獲批的自主知識產(chǎn)權(quán)新冠病毒中和抗體聯(lián)合治療藥物。

此次體外嵌合病毒實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，安巴韋單抗/羅米司韋單抗聯(lián)合療法對廣受關(guān)注的主要SARS-CoV-2變異株，即阿爾法、貝塔、伽馬、德爾塔等均保持中和活性。

對于當(dāng)前備受關(guān)注的奧密克戎變異株是否影響中和抗體療法的效果，深圳市第三人民醫(yī)院研究所所長張政指出，最新研究結(jié)果表明，該聯(lián)合療法在假病毒實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出對奧密克戎有良好活性，但活病毒實(shí)驗(yàn)?zāi)芊褚廊槐３至己玫幕钚赃€需更深入的研究。“我們目前正在抓緊做活病毒實(shí)驗(yàn)。”

在新冠肺炎暴發(fā)初期，騰盛博藥與深圳市人民第三醫(yī)院/國家感染性疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心、清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院一同成立合作公司騰盛華創(chuàng)，從深圳新冠肺炎康復(fù)患者血清提取并篩選抗新冠單克隆抗體，合作推進(jìn)抗體藥物的研發(fā)與臨床應(yīng)用工作。

據(jù)了解，合作公司騰盛華創(chuàng)的新冠抗體雞尾酒組合BRII-196與BRII-198（即現(xiàn)在的抗體安巴韋單抗/羅米司韋單抗），是目前唯一進(jìn)入美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）資助的全球2/3期平臺型臨床試驗(yàn)的，由中國自主研發(fā)的抗體。在中國國內(nèi)，BRII-196與BRII-198是中國第一個(gè)進(jìn)入臨床研發(fā)的抗體雞尾酒組合方案。

值得關(guān)注的是，該聯(lián)合療法從最初的實(shí)驗(yàn)室研究迅速推進(jìn)到完成國際Ⅲ期臨床試驗(yàn)，并最終獲得中國的上市批準(zhǔn)，用時(shí)僅不到20個(gè)月。

另外，在產(chǎn)品定價(jià)方面，國家感染性疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心主任、深圳市第三人民醫(yī)院黨委書記劉磊指出，目前國內(nèi)定價(jià)還未確定。“但可以期待，會讓大家治得好，并且用得起。”

安巴韋單抗/羅米司韋單抗是中國目前第一個(gè)全自主研發(fā)、完全自主知識產(chǎn)權(quán)的新冠肺炎治療藥物。

2020年1月11日，深圳市三院收治了一對有武漢旅居史的夫婦，拉開了深圳市抗擊新冠肺炎疫情的序幕。時(shí)任深圳市第三人民醫(yī)院院長劉磊第一時(shí)間布局科研，要求科研團(tuán)隊(duì)加快研究，張政臨危受命，很快依托本院P3實(shí)驗(yàn)室分離出了毒株。

隨后，張政教授團(tuán)隊(duì)利用前期建立的單細(xì)胞分離和抗體研發(fā)平臺，成功從8位新冠肺炎康復(fù)患者B細(xì)胞中分離出206株抗新冠病毒單克隆抗體及序列，其中的幾十株展示了對新冠病毒超高的中和活性。尤其是在2020年1月29日和2月3日分別篩選出了2株最優(yōu)秀的抗體株P(guān)2B-1G5和P2C-1F11，后來經(jīng)過與清華大學(xué)張林琦教授團(tuán)隊(duì)和騰盛博藥合作經(jīng)過多重技術(shù)鑒定、評估、優(yōu)化和修飾，成為BRII-196和BRII-198。

張政表示，我們的研究團(tuán)隊(duì)從新冠肺炎康復(fù)期患者外周B細(xì)胞成功調(diào)取了一對高活性的中和抗體，為后續(xù)開發(fā)這一抗新冠病毒藥物打下了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

2021年5月，深圳發(fā)生阿爾法毒株疫情。當(dāng)時(shí)深圳市三院收治的16名患者，病毒載量高、病情發(fā)展快。獲國家批準(zhǔn)后，醫(yī)院黨委和新冠專家組經(jīng)過充分論證，決定啟動BRII-196/BRII-198臨床II期試驗(yàn)，率先在部分患者使用抗體雞尾酒治療。用藥后受試者的病毒載量急劇下降、淋巴細(xì)胞成倍增長，病情迅速被控制。在之后的深圳“德爾塔毒株6·14”疫情中，BRII-196/BRII-198也展示了優(yōu)秀的抗病毒效果。

此后，國務(wù)院應(yīng)對新冠肺炎疫情聯(lián)防聯(lián)控機(jī)制醫(yī)療救治組和科研攻關(guān)組藥物研發(fā)專班持續(xù)征用BRII-196/BRII-198，用于新冠肺炎患者的臨床救治，已有超過800例患者接受治療，包括輕型、普通型、重癥、危重癥患者，接受用藥的患者年齡最大的92歲。

與此同時(shí)，BRII-196和BRII-198在海外四大洲、7個(gè)國家、111家醫(yī)療機(jī)構(gòu)開展了臨床III期試驗(yàn)，顯著降低住院和和死亡率80%，診治效果優(yōu)異。

值得關(guān)注的是，該聯(lián)合療法從最初的實(shí)驗(yàn)室研究迅速推進(jìn)到完成國際Ⅲ期臨床試驗(yàn)，并最終獲得中國的上市批準(zhǔn)，用時(shí)僅不到20個(gè)月。

針對德爾塔變異株引起的新冠肺炎疫情，騰盛博藥自2021年6月，通過與中國政府部門和醫(yī)院合作，捐贈了近3000人份的安巴韋單抗和羅米司韋單抗，涉及廣東、云南、江蘇、湖南、河南、福建、寧夏、甘肅、內(nèi)蒙古、黑龍江、青海、貴州及遼寧等省份，救治了近900例患者。

2021年10月，騰盛博藥已完成向美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）提交安巴韋單抗/羅米司韋單抗（此前稱BRII-196/BRII-198）聯(lián)合療法的緊急使用授權(quán)（EUA）申請。此外，騰盛博藥也在全球積極推進(jìn)該聯(lián)合療法的注冊申請工作。

此次獲批是基于美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）支持的ACTIV-2的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，包括847例入組患者的積極中期及最終結(jié)果。最終結(jié)果顯示，與安慰劑相比，安巴韋單抗/羅米司韋單抗聯(lián)合療法使臨床進(jìn)展高風(fēng)險(xiǎn)的新冠肺炎門診患者住院和死亡風(fēng)險(xiǎn)降低80%（中期結(jié)果為78%），具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。

截至28天的臨床終點(diǎn)，治療組為零死亡而安慰劑組有9例死亡，并且其臨床安全性優(yōu)于安慰劑組。同時(shí)，無論早期即開始接受治療（癥狀出現(xiàn)后5天內(nèi)）還是晚期才開始接受治療（癥狀出現(xiàn)后6至10天內(nèi)）的受試者，住院和死亡率均顯著降低，這為新冠肺炎患者提供了更長的治療窗口期。

僅不到20個(gè)月的時(shí)間，深圳市三院就與清華大學(xué)及騰盛博藥合作，將安巴韋單抗/羅米司韋單抗聯(lián)合療法從最初的實(shí)驗(yàn)室研究迅速推進(jìn)到完成國際Ⅲ期臨床試驗(yàn)，并最終獲得中國的上市批準(zhǔn)。這一成就是中國與全球一流的科學(xué)家和臨床研究人員共同努力的成果，包括支持ACTIV-2國際臨床研究的美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）下屬的美國國家過敏和傳染病研究所（NIAID），以及領(lǐng)導(dǎo)ACTIV-2臨床研究的艾滋病臨床試驗(yàn)組（ACTG）。

清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院、清華大學(xué)全球健康與傳染病研究中心與艾滋病綜合研究中心主任張林琦教授表示，安巴韋單抗/羅米司韋單抗聯(lián)合療法的獲批，為中國帶來了首個(gè)新冠肺炎治療特效藥。這一聯(lián)合療法在國際多中心試驗(yàn)中展現(xiàn)了優(yōu)異的安全性和保護(hù)性，是至今為止在全世界范圍內(nèi)唯一于批準(zhǔn)前開展變異株感染者治療效果評估，并獲得最優(yōu)數(shù)據(jù)的抗體藥物。

此外，張林琦指出，下一步其將繼續(xù)研究單抗聯(lián)合療法在高危和免疫缺陷等人群中的預(yù)防作用。

張政向記者指出，新冠單克隆中和抗體安巴韋單抗/羅米司韋單抗聯(lián)合療法可使抗體半衰期延長3至6個(gè)月。“實(shí)際上，在早期研發(fā)的過程中，我們團(tuán)隊(duì)對抗體進(jìn)行改造使其半衰期延長。最近結(jié)果證實(shí)，即使是6個(gè)月之后，血漿也保持非常好的綜合活性。”

“這更加證實(shí)了我們的猜測，即該聯(lián)合療法可作為良好的預(yù)防候選，適用的人群應(yīng)與疫苗形成互補(bǔ)，主要針對對疫苗沒有反應(yīng)或者低反應(yīng)人群、免疫力低下或者免疫力缺陷人群以及疫苗禁忌癥人群等。”張政稱。

另外，張政特別指出，該聯(lián)合療法可用于預(yù)防一些緊急情況。如需緊急暴露在高危的環(huán)境中，接種疫苗需要近4～6周才能誘導(dǎo)出較好的預(yù)防效果，但是該抗體療法在注射后的第二天便可產(chǎn)生非常好的預(yù)防和保護(hù)效果。

該聯(lián)合療法對奧密克戎變異株的預(yù)防和治療效果如何？對此，張政表示，最新研究結(jié)果表明，該聯(lián)合療法在假病毒實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出對奧密克戎有良好活性，但活病毒實(shí)驗(yàn)?zāi)芊褚廊槐３至己玫幕钚赃€需更深入的研究。“我們目前正在抓緊做活病毒實(shí)驗(yàn)。”

據(jù)了解，對于新發(fā)突發(fā)烈性病毒性傳染病來講，由于活病毒株來源以及需在高等級生物安全實(shí)驗(yàn)室操作的限制，越來越多的實(shí)驗(yàn)室開始研發(fā)假病毒細(xì)胞培養(yǎng)的方法檢測中和抗體，該方法中假病毒的膜蛋白結(jié)構(gòu)與活病毒相似，且不需要高等級生物安全實(shí)驗(yàn)室，操作簡便，結(jié)果判斷客觀，但該方法同樣需要標(biāo)準(zhǔn)化且應(yīng)與活病毒培養(yǎng)的方法進(jìn)行驗(yàn)證。

另外，在定價(jià)方面，劉磊表示，據(jù)測算，國外進(jìn)行一次該聯(lián)合療法的成本約為1500美金，目前國內(nèi)定價(jià)還未確定。“但可以期待，會讓大家治得好，并且用得起。”

◎ 來源| 21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道