真武湯合拯陽理勞湯治療慢性心力衰竭（肺腎兩虛、水氣凌心證）患者的臨床療效

孫曉波 白長川* 黃 健 李曉萌 石 巖

慢性心力衰竭是指由于各種原因引起的心肌結構和功能的改變，主要表現(xiàn)為心臟充盈功能降低和（或）心室泵功能衰竭，心臟射血能力急劇下降，而引起的一組臨床綜合征。相關研究表明，我國心血管疾病的患病率、病死率呈明顯上升趨勢，統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，我國心力衰竭的患病率已達0.9%，總人數(shù)約為400萬，全世界約為6 400萬，對老年人生命質量造成嚴重威脅[1]。因此，心力衰竭造成了巨大的公共衛(wèi)生負擔，預計這種負擔將隨著全球人口老齡化而繼續(xù)增長[2]。由于心力衰竭的代償程度和受累心室不同，心力衰竭患者的癥狀和體征存在較大的個體差異，其主要癥狀表現(xiàn)為呼吸困難、運動耐量下降伴肺循環(huán)或體循環(huán)淤血。隨著醫(yī)療水平的不斷發(fā)展，心力衰竭的治療亦呈多樣化趨勢，其基礎治療為藥物治療，配合冠狀動脈血運重建及器械治療可改善心力衰竭患者的預后并進一步提高生命質量[3]。然而慢性心力衰竭病程較長，治療過程中常伴隨利尿劑抵抗、生命質量下降等問題，尚缺乏理想的治療方法。《心力衰竭合理用藥指南（第2版）》指出慢性心力衰竭為中藥治療的優(yōu)勢病種之一，在西藥常規(guī)治療基礎上，合理加用中藥治療不僅有助于改善慢性心力衰竭患者的臨床癥狀，增強活動耐量，提高生命質量，還可改善部分患者的長期預后，為慢性心力衰竭患者的治療提供新的途徑與選擇[4]。

《黃帝內經》中首次提出與心力衰竭相關的病名，如《靈樞?脹論》云：“心脹者，煩心短氣，臥不安”，《素問?痹論篇》云：“心痹者，脈不通，……暴上氣而喘”。以上均表明先秦時期將心力衰竭按照主要癥狀歸屬于不同病名，例如以呼吸癥狀為主的“喘證”“咳嗽”及以心臟癥狀為主的“心悸”“怔忡”等。心力衰竭的中醫(yī)證候特征可總結為本虛標實、虛實夾雜，病機可用“虛”“瘀”“水”概括，其病位在心，與肺、脾、腎密切相關。本虛以氣虛為主，常兼有陰虛、陽虛；標實以血瘀為主，常兼痰濁、水飲等[5]。本虛是心力衰竭的基本病因，決定了心力衰竭的發(fā)展趨勢；標實是心力衰竭的變動因素，影響著心力衰竭的病情變化，本虛和標實的消長決定了心力衰竭發(fā)展演變[6]。本研究就真武湯合拯陽理勞湯治療肺腎兩虛、水氣凌心型慢性心力衰竭患者的臨床效果進行分析。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年1月至2020年1月就診于大連市中醫(yī)醫(yī)院心血管科的慢性心力衰竭（肺腎兩虛、水氣凌心證）患者114例作為研究對象，根據(jù)隨機數(shù)字表法分為觀察組與對照組，各57例。觀察組男30例，女27例，平均年齡（68.23±7.65）歲，病程1～20年，平均（5.54±5.34）年；心功能分級：Ⅰ級3例，Ⅱ級19例，Ⅲ級20例，Ⅳ級15例；病因：高血壓17例，冠狀動脈粥樣硬化性心臟病20例，心臟瓣膜病16例，擴張型心肌病4例。對照組男29例，女28例，平均年齡（70.57±5.78）歲，病程1～20年，平均（5.62±5.24）年；心功能分級：Ⅰ級4例，Ⅱ級20例，Ⅲ級21例，Ⅳ級12例；病因：高血壓16例，冠狀動脈粥樣硬化性心臟病22例，心臟瓣膜病14例，擴張型心肌病5例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。具有可比性。

1.2 診斷標準

西醫(yī)心力衰竭的診斷標準：參照《中國心力衰竭的診斷和治療指南（2018）》[7]，心功能分級參照美國紐約心臟病學會（NYHA）的心功能分級方案[8]。

中醫(yī)證候診斷標準：參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[9]中的相關標準。肺腎兩虛證主癥：喘促，心悸，氣短，乏力，活動后加重，氣不接續(xù)，胸悶如窒，不能平臥，身寒肢冷。次癥：尿少浮腫，面色灰青。舌脈：舌質淡或邊有齒痕，脈沉細或遲。兼水氣凌心證：見氣喘息涌，痰多呈泡沫狀，胸滿不能平臥，肢體浮腫，心悸怔忡，尿少肢冷，舌苔白滑，脈弦細數(shù)。注：必須同時具備主癥、次癥及兼證1～2項以上，方可明確證型診斷。

1.3 納入、排除、剔除及脫落標準

納入標準：1）符合西醫(yī)診斷標準，NYHA分級為Ⅰ～Ⅳ級；2）符合中醫(yī)肺腎兩虛、水氣凌心證的辨證標準；3）年齡50～80歲；4）入選前1個月內未參加其他藥物臨床試驗；5）患者及家屬簽署了知情同意書。排除標準：1）具有急性冠脈綜合征、致命性心律失常、急性心肌梗死、活動性心肌炎或心包炎、肺栓塞等；2）合并嚴重感染或肝、腎、造血系統(tǒng)等嚴重原發(fā)病；3）妊娠或哺乳期；4）過敏體質或有嚴重精神疾病。剔除標準：1）納入后發(fā)現(xiàn)不符合納排標準；2）發(fā)生不良事件；3）依從性差，未按規(guī)定方式進行治療；4）使用了方案規(guī)定的禁用藥物。脫落標準：1）中途不愿意繼續(xù)參加臨床試驗；2）因故不能按規(guī)定完成療程；3）失訪的病例。

1.4 治療方法

對照組給予西藥常規(guī)治療，具體治則參考《中國心力衰竭診斷和治療指南（2018）》[7]，包括利尿劑、腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑、β受體阻滯劑、醛固酮受體阻滯劑、洋地黃類藥物等。觀察組在常規(guī)西藥的基礎上加用真武湯合拯陽理勞湯口服，組成：人參12 g、黃芪12 g、白術9 g、當歸9 g、陳皮6 g、五味子6 g、肉桂6 g、炙甘草6 g、茯苓10 g、芍藥10 g、生姜10 g、附子10 g。煮取150 ml，1劑/d，1次/d，溫服，療程2周。

1.5 觀察指標

1）Lee心衰積分：包括肺CT變化、呼吸困難、肝大、肺部啰音、水腫6個方面，每項0～4分，分數(shù)越高說明患者心力衰竭程度越嚴重。2）運動耐量試驗：治療前后各測評1次6 min步行距離，受試者在長度40 m直線走廊往返行走6 min，準確測量其步行距離。3）血漿N末端B型利鈉肽前體（NTproBNP）水平：治療前后采用電化學發(fā)光法檢測兩組患者NT-proBNP水平。4）超聲心動圖檢查：治療前后由同一彩超醫(yī)師使用同一臺心臟彩超儀檢測兩組患者左心室射血分數(shù)（LVEF）、左心室收縮末期內徑（LVESD）及左心室收縮末期容積（LVESV）。

1.6 療效判定標準

1.6.1 中醫(yī)療效判定標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[9]，根據(jù)尼莫地平法制定，主癥和次癥分別按照正常、輕度、中度、重度等嚴重程度賦分：0、3、6、9和0、1、2、3。

臨床控制為中醫(yī)臨床癥狀、體征明顯改善，證候積分減少≥90%；顯效為中醫(yī)臨床癥狀、體征明顯改善，證候積分減少≥70%；有效為中醫(yī)臨床癥狀、體征明顯改善，證候積分減少≥30%；無效為中醫(yī)臨床癥狀、體征無明顯改善，甚至加重，證候積分減少＜30%。治療有效率（%）=臨床控制例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.6.2 心功能療效判定標準 顯效為心力衰竭癥狀基本控制，或心功能改善≥2級；有效為心力衰竭癥狀有所好轉，心功能改善1級，而不及2級者；無效為心力衰竭癥狀持續(xù)存在，或心功能改善不足1級者[10]。治療有效率（%）=顯效例數(shù)+有效例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.7 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 23.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，計數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗，計量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組中醫(yī)證候療效比較

觀察組中醫(yī)證候治療有效率明顯優(yōu)于對照組（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者中醫(yī)證候療效比較

2.2 兩組心功能治療有效率比較

觀察組心功能治療有效率明顯高于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者心功能治療有效率比較

2.3 兩組Lee心衰積分、6 min步行距離、NT-proBNP、中醫(yī)證候積分比較

治療前兩組患者Lee心衰積分、6 min步行距離、NT-proBNP、中醫(yī)證候積分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；與治療前比較，兩組患者Lee心衰積分、NT-proBNP、中醫(yī)證候積分明顯降低，且觀察組降低更為顯著，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；與治療前比較，治療后兩組患者6 min步行距離顯著增加，且觀察組增加更為顯著，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者Lee心衰積分、6 min步行距離、NT-proBNP、中醫(yī)證候積分比較(±s)

表3 兩組患者Lee心衰積分、6 min步行距離、NT-proBNP、中醫(yī)證候積分比較(±s)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05；與對照組治療后比較，bP＜0.05

組別 例數(shù) Lee心衰積分(分) 6 min步行距離(m) NT-proBNP(ng/L) 中醫(yī)證候積分(分)對照組 57治療前 10.86±1.77 253.07±43.47 1 956.33±172.51 23.59±3.97治療后 6.95±2.20a 280.93±39.46a 700.60±147.49a 11.18±2.79a觀察組 57治療前 11.14±1.67 251.96±44.14 2 014.21±199.52 24.25±4.17治療后 5.00±1.52ab 324.65±42.78ab 535.21±64.59ab 7.31±2.05ab

2.4 兩組LVEF、LVESD、LVESV比較

治療前兩組患者LVEF、LVESD、LVESV比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；與治療前比較，治療后兩組患者LVEF明顯提升，且觀察組升高更為顯著，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；與治療前比較，治療后兩組患者LVESD、LVESV明顯降低，且觀察組明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組患者LVEF、LVESD、LVESV比較(±s)

表4 兩組患者LVEF、LVESD、LVESV比較(±s)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05；與對照組治療后比較，bP＜0.05

組別 例數(shù) LVEF(%) LVESD(mm) LVESV(ml)對照組 57治療前 35.88±1.87 54.11±1.93 66.58±3.05治療后 40.96±2.84a 46.39±3.37a 57.09±2.98a觀察組 57治療前 35.53±2.10 53.49±2.29 65.42±4.94治療后 49.40±2.36ab 40.58±2.19ab 50.44±2.81ab

2.5 兩組不良反應發(fā)生情況

兩組患者治療后經過復查血、尿、便常規(guī)，腎功能及肝功能未見異常，治療期間未發(fā)生猝死、急性心肌梗死、急性心力衰竭等嚴重心血管事件。

3 討論

心力衰竭是由于心臟結構和（或）功能不正常，導致心室功能異常的一種臨床綜合征，是大多數(shù)心血管疾病終末期的歸宿，也是患者主要的死亡原因。在心力衰竭的眾多發(fā)病機制中，心室重塑是心力衰竭發(fā)生發(fā)展的基本機制，神經內分泌的過度激活及心臟功能與心肌細胞的生物學改變，可使心肌細胞肥厚并凋亡從而加重心室重塑引發(fā)心力衰竭；主動舒張功能障礙、心室肌的順應性減退及充盈障礙的舒張功能不全可導致40%～50%心力衰竭的發(fā)生[11]。血清NT-proBNP主要由心室肌細胞合成分泌，是心力衰竭檢測有效的實驗室指標。心功能下降時，心室容量負荷增加，NT-proBNP釋放加快，使血清中水平升高，故其主要反映心室壓力與容量負荷的變化[12]。6 min步行試驗是通過測量患者在6 min之內步行的距離，以評價患者心肺功能的一種次極量的臨床運動性試驗，具有簡便、易行及可靠性強的優(yōu)勢，常用于評定心力衰竭患者心功能及治療效果[13]。LVEF是通過心臟彩超檢查，從容積的角度客觀評估心室射血能力的指標；LVESD、LVESV是評估心室收縮功能的常用指標。

慢性心力衰竭依據(jù)其臨床癥狀歸屬于中醫(yī)“心悸”“水腫”及“喘病”等范疇。心肺氣虛是心力衰竭發(fā)生發(fā)展的病理基礎，氣虛日久耗損心陽累及于腎則腎陽虛衰，蒸騰氣化水液失職、膀胱氣化不利，使水飲內停上凌心肺，虛寒內生、水濕泛溢，出現(xiàn)喘促心悸、氣短乏力、身寒肢冷、尿少浮腫等癥狀[14]。故治療以中醫(yī)的整體辨證論治為基礎，強調肺腎同補、益氣溫陽、利水消腫。本研究選用真武湯合拯陽理勞湯對肺腎兩虛、水氣凌心型心力衰竭患者進行治療。《傷寒論》中首次提出真武湯，“太陽病發(fā)汗，汗出不解……振振欲擗地者，真武湯主之”“少陰病，二三日不已……或嘔者，真武湯主之”[15]，上述兩條經文病機均為陽虛水泛，表明真武湯具有溫補心腎陽虛、化氣利水之功。真武湯中以附子為君藥，附子為“回陽救逆第一品藥”，在方中補腎助陽，以溫運水濕。附子的強心成分為生物堿類物質及其水解產物等，具有調節(jié)缺血心肌的能量代謝、信號轉導功能、抗氧化酶等相關蛋白表達的作用，對缺血心肌產生保護作用并對心力衰竭及休克等有很好的療效；附子中非生物堿的水溶性成分可以對抗生物堿引起的心律失常[16]。真武湯中以使水邪從小便去的茯苓及健脾燥濕的白術為臣藥。茯苓應用廣泛且無毒，在方中功用利水滲濕，其中的茯苓素具有潛在的拮抗醛固酮受體活性，可對細胞中總ATP酶和Na+-K+-ATP酶進行一定程度的激活，促進機體水鹽代謝，改善心臟功能；還可通過減弱白細胞與微血管內皮細胞間的黏附，抑制腸黏膜微血管內皮細胞的過量分泌，阻止過多白細胞到達炎癥部位，從而發(fā)揮抗炎作用[17]。白術味甘、微苦，在真武湯中與茯苓配伍可大增祛濕之功；與附子配伍可助腎陽化氣行水之功。現(xiàn)代藥理學研究表明白術具有廣泛的藥理活性，其化學成分中的白術內酯Ⅰ、Ⅲ能促進炎癥巨噬細胞因子表達發(fā)生顯著變化，具有抗炎活性及鎮(zhèn)痛作用；粗糖組分和石油醚組分可健脾利水，揮發(fā)油組分可燥濕利水[18]。白芍和生姜為真武湯之佐藥，白芍在方中可利小便以行水氣、柔肝緩急以止腹痛，其有效成分白芍總苷具有明顯的抗炎作用，可使巨噬細胞的一氧化氮合酶分泌逐漸降低[19]；生姜辛溫，既助附子溫陽散寒，又配伍茯苓及白術宣散水濕。上述5種中藥組成真武湯共奏溫陽利水之功，在真武湯的基礎上加用拯陽理勞湯以補益脾肺、益氣溫陽。拯陽理勞湯中人參及黃芪補肺健脾益氣，為君藥，考慮人參價格昂貴，現(xiàn)用功效相近而力稍弱的黨參作其替代。黨參首見于清朝吳儀洛的《本草從新》，具有補中益氣、健脾益肺之功效。現(xiàn)代藥理學研究證實，黨參堿提取物可提高心排血量而不增加心率；黨參含有的多糖和構成營養(yǎng)物質的多種氨基酸可增強網狀內皮系統(tǒng)吞噬功能，故能顯著增強機體的免疫功能，與黃芪合用作用更強[20]。黃芪性味甘溫，藥用范圍廣泛，在拯陽理勞湯中功用補中益氣、健脾益肺。研究表明，黃芪中的黃芪苷Ⅳ與強心苷類藥物作用機制相似，使黃芪具有明顯的正性肌力作用，還具有一定的抗心律失常及心肌保護作用；除對心血管系統(tǒng)的作用外，黃芪還可提高并恢復紊亂的免疫功能[21]。拯陽理勞湯中炙甘草及白術益氣健脾為臣藥，可助黨參及黃芪補氣之力。當歸養(yǎng)血和血，為“補血要藥”，是常用的無毒上品藥物。其多糖為主要活性成分之一，不僅可誘導造血細胞的生成，還具有較強的抗凝血和止血作用[22]；當歸揮發(fā)油可擴張血管，緩解血管痙攣，抑制心肌細胞肥大，抗心律失常[23]。五味子味酸、甘，性溫，在拯陽理勞湯中功用斂肺耗散之氣。研究表明，給予心肌缺血再灌注的大鼠模型五味子乙素后，可明顯降低心肌缺血再灌注損傷導致的Ca2+刺激引起的線粒體通透性增加，從而改善心肌缺血再灌注損傷[24]。陳皮味苦、辛，性溫，在方中行氣化痰為佐藥。肉桂在方中可溫中助陽，《醫(yī)學起源》記載：“補下焦不足治沉寒痼冷。”現(xiàn)代藥理學研究表明，肉桂中的桂皮醛具有擴張血管、促進血液循環(huán)、降低血壓、緩解肢體疼痛的作用，由于其能改善末梢循環(huán)及心肌供血，所以還有一定的抗休克作用；此外，肉桂的熱水提取物中分離出的鞣酸樣物質有明顯的抗炎活性[25]。拯陽理勞湯補中有斂，補中寓通，使補而不滯，共奏肺、脾、腎同補之效。由此，真武湯合拯陽理勞湯可通過多個位點發(fā)揮積極治療，以達到肺腎同補、益氣溫陽、利水消腫之效果，這與西醫(yī)治療中的強心及利尿治法相似。

本研究結果顯示，與對照組相比，觀察組的中醫(yī)證候治療有效率、心功能治療有效率較高。治療后兩組患者的NT-proBNP水平、中醫(yī)證候積分及Lee心衰積分較治療前明顯下降，且觀察組下降幅度高于對照組。治療后兩組6 min步行距離、LVEF較治療前明顯增加，且觀察組高于對照組；治療后兩組LVESD、LVESV較治療前明顯降低，且觀察組明顯低于對照組；兩組患者治療中未出現(xiàn)不良反應。雖然真武湯合拯陽理勞湯治療心力衰竭的作用機制尚未完全清楚，但現(xiàn)代藥理學研究表明該方中多數(shù)藥物具有強心、減輕心臟負荷及利尿消腫的作用。肺腎兩虛、水氣凌心型心力衰竭患者以虛為本，水飲為標，以溫腎補肺、利水消腫為之真武湯合拯陽理勞湯標本同治，可有效改善患者臨床癥狀，從而減輕患者及家屬的心理負擔和經濟負擔，提高生命質量。

綜上所述，真武湯合拯陽理勞湯對肺腎兩虛、水氣凌心型心力衰竭有明確療效。同時，本研究尚存在不足之處，錄入病例指標相對簡單，同時臨床觀察時間偏短，缺少長期的治療與隨訪，可能需要更大規(guī)模、更加嚴謹規(guī)范的研究以驗證結論。