川崎病治療前發熱時間與丙種球蛋白耐藥的相關性臨床研究

王薪 泮思林 杜占慧 紀志嫻 羅剛 孫宏曉 馬淑婧

（青島大學附屬婦女兒童醫院心臟中心，山東青島 266034）

川崎?。↘awasaki disease，KD）目前已成為我國兒童最常見的獲得性心臟病之一，但病因尚不明確，多表現為發熱、球結膜充血、口唇櫻紅皸裂、皮疹、淋巴結腫大等血管炎性癥狀，嚴重者可導致冠狀動脈瘤（coronary artery aneurysm，CAA）等冠脈損害的發生，危害兒童的身體健康。靜脈注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）使得KD 患兒冠狀動脈損害發生率顯著下降，但10%～20%的KD 患兒會出現IVIG 耐藥，并且IVIG 耐藥病例冠狀動脈損害發生率更高［1］。因此，及時、有效地預測IVIG 耐藥發生的風險，對改善KD患兒治療效果及預后有重要意義。既往研究顯示，KD患兒IVIG耐藥發生率隨治療前發熱時間不同而異［2］。因此，根據治療前發熱時間長短不同，分別評估長短熱程KD患兒IVIG耐藥的危險因素，可能會更利于臨床中對IVIG 耐藥病例的識別。但目前對KD治療前發熱時間與IVIG耐藥相關性的研究數量不多［3-5］，且研究內容多關注于IVIG開始治療時間的早晚與冠狀動脈損害或IVIG 耐藥的關系，因此本研究旨在根據IVIG 治療前發熱時間不同，探討KD患兒IVIG耐藥的危險因素，以期為臨床醫生診斷提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性選取 2018 年 1 月至 2020 年 12 月在青島婦女兒童醫院住院的KD 患兒317 例為研究對象。納入標準：符合2017年美國心臟協會發布的KD診斷標準［1］，即符合以下KD 主要臨床特征中的5～6項：發熱、雙眼球結膜充血、口唇及口腔改變、皮疹、手足硬腫及恢復期脫皮、非化膿性頸部淋巴結腫大，并接受IVIG（2 g/kg）及阿司匹林治療；臨床資料及實驗室資料完整。排除標準：血培養陽性的敗血癥病例；再發KD 病例；KD 恢復期病例；合并腫瘤、血液系統疾病、先天畸形、遺傳代謝性疾病等。Kobayashi 等［2］研究顯示IVIG治療前熱程≤4 d的KD患兒IVIG耐藥評分明顯高于熱程＞4 d 患兒。由此，根據患兒IVIG 治療前發熱（體溫≥38℃）時間分為短熱程組（發熱≤4 d）和長熱程組（發熱＞4 d）。IVIG 耐藥定義為接受首劑IVIG 治療后36 h 仍有發熱或退熱后重新發熱，需要第2劑IVIG或其他挽救治療［1］。

1.2 觀察指標

回顧性收集患兒的住院病歷資料，包括：性別、就診年齡、IVIG 治療前發熱時間、是否IVIG耐藥、是否合并CAA（根據日本循環學會最新KD心血管后遺癥診斷及管理指南［6］，Z值≥2.5定義為CAA）、超聲心動圖檢查結果、治療用藥，以及治療前白細胞（white blood cell，WBC）計數、血紅蛋白 （hemoglobin，Hb）、血小板 （platelet，PLT）計數、C 反應蛋白（C reactive protein，CRP）、紅細胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）、降鈣素原（procalcitonin，PCT）、血鈉、丙氨酸氨基轉移酶（alanine aminotransferase，ALT）、乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）、肌酸激酶（creatine kinase，CK）、肌酸激酶同工酶（creatine kinase isoenzymes，CK-MB）、N 末端 B 型利鈉肽原（N-terminal pro-B type natriuretic peptide， NT-proBNP）等實驗室指標。

1.3 統計學分析

采用SPSS 23.0 統計軟件對數據進行統計學分析。正態分布的計量資料以均數±標準差（）表示，兩組間比較采用兩樣本t檢驗；非正態分布的計量資料用中位數（四分位數間距）［M（P25，P75）］表示，兩組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。計數資料采用例數或百分率（%）表示，組間比較采用卡方檢驗。將單因素分析有統計學意義的變量納入多因素logistic 回歸分析。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 不同熱程患兒基線資料情況

本研究共納入317 例KD 患兒，短熱程組92例，男55 例，女37 例；年齡最小者1 個月10 d，年齡最大者8 歲，中位年齡1.2 歲；IVIG 耐藥19例，占比20.7%，并發CAA 5例，占比5.4%。長熱程組225 例，男139 例，女86 例；年齡最小者2 個月2 d，年齡最大者10 歲，中位年齡1.5 歲；IVIG耐藥22 例，占比9.8%，并發CAA 19 例，占比8.4%。短熱程組IVIG 耐藥發生率顯著高于長熱程組（χ2=292.000，P＜0.001），而CAA 的發生率在不同熱程組間比較差異無統計學意義（χ2=2.333，P=0.067）。

按照是否IVIG 耐藥將不同熱程組患兒分為非IVIG 耐藥組和IVIG 耐藥組。年齡、性別、身高、體重在不同熱程的IVIG 耐藥組和非IVIG 耐藥組間比較差異無統計學意義（P＞0.05）。住院時間在不同熱程的IVIG 耐藥組均明顯長于非IVIG 耐藥組（P＜0.05）。在長熱程組中，IVIG 耐藥組患兒合并CAA 比例顯著高于非IVIG 耐藥組患兒 （P＜0.05）。見表1～2。

表1 短熱程患兒中非IVIG耐藥組和IVIG耐藥組基線資料比較

表2 長熱程患兒中非IVIG耐藥組和IVIG耐藥組基線資料比較

2.2 不同熱程患兒治療前實驗室指標變化

在短熱程組中，IVIG 耐藥組患兒治療前血鈉水平低于非IVIG耐藥組患兒，而PCT、CRP及NT-proBNP 水平則明顯高于非IVIG 耐藥組患兒（P＜0.05）；在長熱程組中，IVIG耐藥組患兒治療前血鈉及 CK 水平低于非 IVIG 耐藥組患兒 （P＜0.05）。見表3～4。

表3 短熱程患兒中非IVIG耐藥組和IVIG耐藥組實驗室結果比較 ［M（P25，P75）］

表4 長熱程患兒中非IVIG耐藥組和IVIG耐藥組實驗室結果比較 ［（）或M（P25，P75）］

表4 長熱程患兒中非IVIG耐藥組和IVIG耐藥組實驗室結果比較 ［（）或M（P25，P75）］

注：［WBC］白細胞；［Hb］血紅蛋白；［PLT］血小板；［ESR］紅細胞沉降率；［ALT］丙氨酸氨基轉移酶；［LDH］乳酸脫氫酶；［CK］肌酸激酶；［CK-MB］肌酸激酶同工酶；［PCT］降鈣素原；［CRP］C反應蛋白；［NT-proBNP］N末端B型利鈉肽原。

P值0.507 0.789 0.586 0.255 0.002 0.594 0.184 0.007 0.097 0.731 0.109 0.551images/BZ_63_237_2090_743_2150.png項目WBC計數(×109/L)Hb(g/L)PLT計數(×109/L)ESR(mm/h)血鈉(mmol/L)ALT(U/L)LDH(U/L)CK(U/L)CK-MB(U/L)PCT(ng/mL)CRP(mg/L)images/BZ_63_743_2090_1202_2150.png非IVIG耐藥組(n=203)14.3(11.2，17.8)112.0(103.0，118.0)373.0(299.5，417.5)65.3±2.0 137.0(135.0，139.0)19.4(12.0，51.8)270.7(244.1，316.2)43.5(31.1，56.9)14.0(11.0，18.0)0.3(0.2，0.8)45.6(25.3，81.0)images/BZ_63_1202_2090_1661_2150.pngIVIG耐藥組(n=22)13.3(10.2，18.4)108.5(102.5，118.8)358.0(247.5，485.3)57.8±5.9 134.0(131.3，137.3)25.6(13.5，67.0)263.3(227.5，298.2)27.7(18.6，48.9)12.0(9.8，15.0)0.3(0.1，1.0)55.9(34.8，75.8)images/BZ_63_1661_2090_1952_2150.pngt/Z值0.823 0.652 0.774-1.141-3.097 0.770-1.328 1.690 1.231 0.688 1.207

2.3 不同熱程組根據是否IVIG耐藥行多因素分析

將是否IVIG 耐藥作為因變量，上述結果中有統計學意義的結果作為自變量，分別在不同熱程患兒中進行多因素logistic 回歸分析。結果顯示，治療前血鈉水平降低與長熱程KD患兒IVIG耐藥具有相關性（P＜0.05）；在短熱程患兒中，各變量與IVIG 耐藥之間的關聯差異均無統計學意義（P＞0.05）。見表5～6。

表5 長熱程KD患兒IVIG耐藥的多因素logistic回歸分析

表6 短熱程KD患兒IVIG耐藥的多因素logistic回歸分析

3 討論

雖然IVIG治療能夠顯著降低KD患兒冠狀動脈損害等并發癥的發生，但部分患兒存在IVIG 耐藥的問題仍困擾臨床醫生。近年來，預測KD患兒是否發生IVIG耐藥的研究屢見不鮮。日本學者Egami等［7］、Kobayashi等［2］和Sano等［8］曾分別提出預測KD患兒IVIG耐藥的評分系統，但后續多個研究認為上述評分系統具有局限性［9-12］。KD 作為一種血管炎性疾病，多種炎性指標均可以一定程度反映KD的炎癥程度，但這些炎性指標在病程中是動態變化的，它們不僅與疾病的嚴重程度有關，也與疾病的持續時間密切相關。因此，推測在KD病程的不同階段IVIG 耐藥的危險因素可能是不同的。故根據IVIG 治療前發熱時間不同分析IVIG 耐藥的危險因素，提供可靠的預測指標，可能更利于臨床對IVIG耐藥病例的早期識別。

本研究根據IVIG治療前發熱時間將KD患兒分為短熱程組和長熱程組，分別比較長、短熱程組IVIG 耐藥危險因素的不同。雖然既往根據IVIG 治療前發熱時間進行分組的KD研究也有數篇，但得出結論也不同，如 2011 年 Sittiwangkul 等［3］從 KD延遲診斷是否會導致CAA發生率升高的角度出發，回顧性分析了170 名KD 患兒的臨床資料并分為兩組（治療前發熱時間≤10 d 和治療前發熱時間＞10 d），得到延遲診斷會增加CAA 風險的結論；Shiozawa 等［4］比 較 發 熱 4 d 內 及 發 熱 4 d 后 應 用IVIG 有效性的差異，認為KD 患兒發熱4 d 內應用IVIG會增加其耐藥風險；Li等［5］評估了KD患兒冠狀動脈損害與IVIG 給藥時間的相關性，認為發熱5～7 d 內給藥可有效預防冠狀動脈損害的發生。此外，以上研究更關注IVIG 治療開始時間的早晚與CAA或IVIG耐藥的關系，而對IVIG耐藥發生的危險因素關注較少。韓國學者Ha 等［13］雖根據IVIG治療前發熱時間不同比較IVIG 耐藥的危險因素，但分組時間及研究結果上與本研究不同。本研究結果顯示，在短熱程組，IVIG 耐藥患兒治療前血鈉水平低于非IVIG耐藥患兒，而PCT、CRP及NT-proBNP 水平則明顯高于非IVIG 耐藥患兒；在長熱程組，IVIG耐藥患兒治療前血鈉及CK水平低于非IVIG 耐藥患兒；進一步的多因素logistic 回歸分析顯示，低血鈉與長熱程組IVIG 耐藥具有相關性。雖然本研究與Ha 等［13］的研究在分組及結果上不同，但均認為IVIG 耐藥的危險因素隨治療前發熱時間不同而異。因此，根據不同熱程分別建立IVIG 耐藥預測模型，可能會更準確地判斷IVIG 耐藥發生的概率。

既往研究認為低血鈉是KD患兒IVIG耐藥的重要預測指標之一，其中臨界值在133～135.35 mmol/L之間［2，14-16］。此外，低血鈉是 KD 患兒并發 CAA 最有效的預測標志物［2］，提示血鈉水平對KD病情嚴重程度具有重要意義。本研究也發現，血鈉在不同熱程IVIG 耐藥組均明顯低于非IVIG 耐藥組，且在長熱程組中低血鈉與IVIG 耐藥具有相關性。目前研究認為，KD患兒發生低血鈉最可能的病理生理學機制是抗利尿激素（antidiuretic hormone，ADH）的分泌過多［17-18］。研究證實白細胞介素-6、腫瘤壞死因子-α等細胞因子參與了KD急性期的炎癥反應［19］，且在IVIG耐藥患兒較非IVIG耐藥患兒明顯升高［20］。而白細胞介素-6、腫瘤壞死因子-α具有促進ADH釋放的作用［21］，而ADH增多導致機體血容量增加，血鈉降低［17］。但本研究顯示，血鈉在治療前發熱時間≤4 d的KD患兒中不具有預測價值，提示血鈉對IVIG 耐藥的預測價值因治療前發熱時間不同而異。此外，有研究顯示血鈉對IVIG 耐藥的預測與年齡有相關性，對大于1 歲KD患兒血鈉預測性更好［22］。但本研究沒有根據年齡進行分組，所以尚不能判斷年齡對血鈉預測IVIG耐藥的影響。

本研究顯示，在IVIG 治療前發熱時間≤4 d 的KD患兒中，各變量與IVIG耐藥間關聯無統計學意義。Ha 等［13］研究也顯示，治療前熱程≤3 d 的 KD病例，IVIG耐藥的預測指標中無陽性實驗室指標。因此考慮治療前短熱程組無陽性結果可能與疾病自然病程有關，也可能與本研究病例數量較少或短熱程組與長熱程組比例不佳等有關；同時該結果也反映出KD早期階段診斷的困難性。

綜上，本研究結果表明KD患兒IVIG耐藥的危險因素隨IVIG 治療前發熱時間不同而異，在IVIG治療前發熱時間＞4 d的KD患兒中低血鈉與IVIG耐藥具有相關性。但本研究為回顧性研究，可能存在選擇偏倚的情況；且病例數量有限，為地區性、單中心研究，在推論到其他地區時需慎重。