抗癆合劑對(duì)初治肺結(jié)核患者化療藥物服用期肝功能影響的臨床分析〔1〕

賴海斌，周靜，曾忠，彭平華，蔣凜

(贛州市第五人民醫(yī)院，江西 贛州 341000)

肺結(jié)核(PTB)是由結(jié)核分枝桿菌感染引起的嚴(yán)重危害人類健康的肺部慢性傳染病，是世界公認(rèn)的重大公共衛(wèi)生問題，也是全球十大死亡原因之一[1]。正規(guī)的抗結(jié)核化學(xué)治療是控制傳染源的主要途徑，而抗結(jié)核治療要求聯(lián)合、足量、全程、規(guī)律用藥[2]。在抗結(jié)核治療過程中可能會(huì)出現(xiàn)各種不同類型的藥物不良反應(yīng)，其中以抗結(jié)核藥物性肝損傷(ATB-DILI)最為多見，危害性最大，也是我國(guó)藥物性肝損傷的常見原因之一[3]。因此，防治抗結(jié)核藥物性肝損傷的發(fā)生是患者在治療過程中堅(jiān)持規(guī)律用藥、完成規(guī)定療程的重要保證。近年來，中醫(yī)藥在治療抗結(jié)核藥物所致肝損傷方面取得了一定療效。本研究旨在觀察抗癆合劑對(duì)肺結(jié)核患者化療藥物服用期肝功能的影響。報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2019年9月—2020年12月門診及住院收治的初治肺結(jié)核患者80 例，采用隨機(jī)平行對(duì)照單盲的試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法分為觀察組和對(duì)照組，每組40 例。觀察組男22 例，女18 例，年齡(53.6±4.5) 歲。對(duì)照組男24 例，女16 例，年齡(52.1±4.3) 歲。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：肺結(jié)核診斷符合《肺結(jié)核基層診療指南(實(shí)踐版·2018)》[4]中與肺結(jié)核相關(guān)的診斷標(biāo)準(zhǔn)?？菇Y(jié)核藥物性肝損傷診斷標(biāo)準(zhǔn)及嚴(yán)重程度分級(jí)參照2019年中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)藥物性肝病學(xué)組編寫的《抗結(jié)核藥物性肝損傷診治指南》[3]。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合中醫(yī)肺癆的診斷[5]。

1.3 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批；符合肺結(jié)核西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；抗結(jié)核治療前肝功能無異常；且均經(jīng)血清免疫學(xué)檢查確定未合并病毒性肝炎，無酒精性、藥物性、自身免疫性或代謝性肝??；符合中醫(yī)肺癆氣陰兩虛證[4]；年齡18～70 歲，男女不限；自愿進(jìn)行臨床試驗(yàn)并且簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：妊娠或哺乳期患者；對(duì)本試驗(yàn)藥物有過敏史者；合并心、肺、肝、腎和造血系統(tǒng)等臟器嚴(yán)重疾患及精神疾病者。

1.4 方法

1.4.1 治療方法

對(duì)照組治療方案為常規(guī)抗結(jié)核方案，即2HRZE/4HR[異煙肼(H)、利福平(R)、乙胺丁醇(E)、吡嗪酰胺(Z)]。觀察組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上加用抗癆合劑中藥顆粒劑治療。中藥處方：白扁豆10 g，白術(shù)10 g，桔梗10 g，蓮子10 g，人參10 g，砂仁10 g，山藥10 g，薏苡仁10 g，土茯苓30 g，綠豆40 g，蘇葉20 g，炒山楂30 g，炒谷芽30 g，炒麥芽30 g，生甘草12 g。上述中藥均經(jīng)我院藥劑科鑒定為純正藥材，由江西百神藥業(yè)有限公司提供。用本院北京和利時(shí)集團(tuán)6110調(diào)配機(jī)自動(dòng)調(diào)配成顆粒劑，每日兩劑，早晚各一次，連用6個(gè)月。

1.4.2 觀察指標(biāo)

分別對(duì)兩組患者治療前及治療2周、1個(gè)月、2個(gè)月、6個(gè)月后的血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、總膽紅素(TBIL)等肝功能指標(biāo)進(jìn)行檢查，患者出現(xiàn)食欲減退等癥狀時(shí)隨時(shí)復(fù)查肝功能，排除其他原因所致的肝損傷，化療開始2周后出現(xiàn)ALT或TBIL值>2倍正常值上限，認(rèn)定為抗結(jié)核藥物所致[6]。當(dāng)ALT值>3倍正常值上限，或總膽紅素值≥2倍正常值上限，應(yīng)停用肝損傷相關(guān)的抗結(jié)核藥物行保肝治療[3]。治療前后均進(jìn)行血常規(guī)、腎功能等檢查，并記錄藥物不良反應(yīng)。

1.4.3 療效判斷標(biāo)準(zhǔn)

治療轉(zhuǎn)歸評(píng)價(jià)[7]標(biāo)準(zhǔn)如下。治愈：病原學(xué)陽性患者完成規(guī)定療程，在治療最后一個(gè)月末以及上一次的涂片或培養(yǎng)結(jié)果為陰性。完成治療：病原學(xué)陰性患者完成了規(guī)定療程，療程末痰涂片或培養(yǎng)結(jié)果陰性或未痰檢；病原學(xué)陽性患者完成規(guī)定療程，療程結(jié)束時(shí)無痰檢結(jié)果，但最近一次痰涂片或培養(yǎng)結(jié)果為陰性。治療成功：包括治愈和完成治療。治療失?。禾低科蛟谥委煹牡?個(gè)月末或療程結(jié)束時(shí)的培養(yǎng)結(jié)果為陽性。死亡：在開始治療前或在治療過程中由于任何原因死亡。失訪：沒有開始治療或治療中斷連續(xù)2個(gè)月或以上。其他：除去以上5類之外的轉(zhuǎn)歸。

比較兩組治療6個(gè)月后肺部病灶吸收情況[8]：與治療前相比，完全吸收(無病灶)、顯著吸收(病灶吸收≥1/2原病灶)、吸收(病灶吸收<1/2原病灶)、不變(病灶無明顯變化)、惡化(病灶擴(kuò)大或播散)。吸收率=(完全吸收+顯著吸收+吸收)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 23.0軟件分析數(shù)據(jù)，等級(jí)資料采用非參數(shù)檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法，P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者臨床療效比較

兩組患者共有4 例失訪，觀察組中1 例患者自行停藥，對(duì)照組中3 例因肝功能受損中斷治療超2個(gè)月而失訪。另外對(duì)照組中1 例因外出干農(nóng)活不慎摔倒死亡。兩組治療成功病例比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=1.997，P<0.05)(見表1)。

2.2 兩組患者肺部病灶吸收情況比較

對(duì)照組肺部病灶吸收率為77.5%，觀察組肺部病灶吸收率為90.0%，兩組患者肺部病灶吸收率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=2.207，P<0.05)(見表2)。

2.3 兩組患者肝損傷程度比較

對(duì)照組肝損傷發(fā)生率為20.0%，觀察組肝損傷發(fā)生率為5.0%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=2.044，P<0.05)(見表3)。

2.4 兩組患者治療期間發(fā)生肝損傷時(shí)間情況比較

對(duì)照組肝損傷大部分發(fā)生在1個(gè)月內(nèi)，其次在2個(gè)月內(nèi)。觀察組僅在治療后1個(gè)月和2個(gè)月各發(fā)生1 例。兩組發(fā)生肝損傷時(shí)間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.776，P>0.05)(見表4)。

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.165，P<0.05)(見表5)。

表1 兩組患者臨床療效比較

表2 兩組患者肺部病灶吸收情況比較

表3 兩組患者肝功能損傷程度比較

表4 兩組患者治療期間發(fā)生肝損傷時(shí)間情況單位：例(%)

表5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

3 討 論

目前國(guó)內(nèi)結(jié)核病的發(fā)病率和病死率居高不下，嚴(yán)重威脅人們身體健康[9]。西醫(yī)多采用抗結(jié)核多藥聯(lián)合治療，成為藥物性肝損傷常見原因之一[3，10]。有文獻(xiàn)報(bào)道，抗結(jié)核藥物性肝損傷的發(fā)生率為2.0%～28.0%[11-12]，抗結(jié)核藥物性肝損傷多發(fā)生在用藥后1周～3個(gè)月[13]，與本研究結(jié)果一致?？菇Y(jié)核藥物引起的肝損傷導(dǎo)致部分患者無法完成標(biāo)準(zhǔn)抗結(jié)核治療，降低患者治療依從性，導(dǎo)致治療失敗，甚至引發(fā)致命性結(jié)局[14]。肺結(jié)核在中醫(yī)古籍中屬于“肺癆”“癆瘵”范疇，朱丹溪提出“癆瘵主乎陰虛”，認(rèn)為癆瘵發(fā)病主要為陰虛引起，確立了滋陰降火的治療方案，虞摶則提出“殺蟲”與“補(bǔ)虛”兩大治則。肺癆致病不外乎內(nèi)外兩端，外因感染癆蟲，內(nèi)因肺陰虛弱，衛(wèi)外不能，“脾氣散精，上歸與肺”，肺虛則子盜母氣繼而脾虛而致氣陰兩虛之象，臨床多見于咳嗽、氣短聲低、午后潮熱、自汗與盜汗并見、乏力納差等。肺結(jié)核治療藥物多為滋陰潤(rùn)肺之品，久之則滋膩礙胃，影響脾胃的正常運(yùn)行，導(dǎo)致脾胃虛弱，中氣不足，而西藥抗結(jié)核毒性較大，不良反應(yīng)較多，也會(huì)對(duì)脾胃造成一定影響[15]。

本研究加用抗癆合劑輔助治療肺結(jié)核，重在增強(qiáng)患者體質(zhì)，改善臨床癥狀，減輕甚至消除抗結(jié)核藥的不良反應(yīng)，以保證治療的全程性及安全性?？拱A合劑以參苓白術(shù)散為基礎(chǔ)方，加土茯苓、綠豆、蘇葉、炒山楂、炒谷芽、炒麥芽、生甘草組成，方中人參、白術(shù)、土茯苓為君藥，益氣健脾、補(bǔ)陽益陰，而人參為抗癆之主藥，具有氣陰雙補(bǔ)之功。加用綠豆、土茯苓、蘇葉、生甘草4種解毒藥物，可減輕抗結(jié)核藥物的肝臟毒性。抗結(jié)核藥物多導(dǎo)致胃腸道反應(yīng)，因此加用炒山楂、炒麥芽等消食開胃之品，正如國(guó)醫(yī)大師洪廣祥提出的“每減一分藥毒，多留一分元?dú)狻保浴把a(bǔ)虛培元，一則兼顧肺脾，二則減輕藥毒”配伍，既補(bǔ)脾益肺，又解化藥毒、調(diào)和脾胃，可有效對(duì)抗結(jié)核桿菌[16]?？菇Y(jié)核治療轉(zhuǎn)歸是評(píng)價(jià)藥品治療效果的重要指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，在肺結(jié)核患者肺部影像學(xué)病灶吸收方面，觀察組較對(duì)照組吸收明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由此可見，抗癆合劑可促進(jìn)肺結(jié)核患者肺部病灶吸收，提高結(jié)核菌轉(zhuǎn)陰率，對(duì)于肺結(jié)核患者的治療轉(zhuǎn)歸十分有利。本研究觀察組肝損傷發(fā)生率、肝功能受損程度明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。由此可見，抗癆合劑聯(lián)合西藥抗結(jié)核治療可減少抗結(jié)核藥物的不良反應(yīng)及由此引起的藥物性肝損傷，提高患者用藥依從性，減輕患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

綜上所述，針對(duì)氣陰兩虛型肺結(jié)核病患者給予抗癆合劑輔助治療，可降低不良反應(yīng)發(fā)生率，顯著提高臨床療效。