術前NLR、CA125及血漿D-二聚體在子宮內膜癌診斷中的臨床價值

游盛俊 張洪玲 饒靖紅 周愛秀 董珍珠 陳桂蓮 呂育純 蘇密龍

子宮內膜癌（endometrial carcinoma，EC）是一種發生于女性生殖系統的具有侵襲性生長特性的腫瘤，通過流行病學調查發現其整體發病率有呈進行性增長的趨勢[1]。目前多使用分段刮宮法對其進行初步篩查，漏診率較高，宮腔鏡檢查雖可降低漏診率，但其為有創檢查，且可能存在腫瘤播散的風險[2]。因此，在臨床工作中筆者努力尋找新的診斷方法，相關研究提示糖類抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）在EC患者靜脈血中存在升高的現象，但也有研究發現，僅有1/3左右的EC患者出現CA125增高[3]。因此，本研究嘗試使用一些新的檢驗指標，來改善EC早期診斷的特異度及靈敏度。如中性粒細胞計數（neutrophil count，NEU）與淋巴細胞計數（lymphocyte count，LYM）的比值（neutrophil-lymphocyte ratio，NLR）是近來新發現的機體炎癥相關狀態的評價指標，有研究表明炎癥反應與腫瘤預后相關，甚至有學者發現NLR與卵巢及宮頸惡性腫瘤預后相關[4]。血漿D-二聚體是人體脈管系統中纖維蛋白原降解后的相關產物，研究證實其在乳腺癌患者中高表達，并且與腫瘤的臨床分期及五年生存率密切相關[5]。本研究回顧性分析我科2017年3月—2020年3月完成手術并且有明確病理診斷的154例患者，旨在探討NLR、CA125、血漿D-二聚體三個指標在研究對象中的表達水平及上述指標聯合檢測在EC診斷中意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2017年3月—2020年3月于我科住院且經手術治療并有明確病理診斷的154例患者的臨床資料。按病理診斷結果將患者分為子宮內膜良性腫瘤組（病理結果為子宮內膜息肉）83例及子宮內膜惡性腫瘤組（病理類型均為EC）71例。子宮內膜良性腫瘤組年齡39～69歲，平均（55.86±7.67）歲。子宮內膜惡性腫瘤組年齡33～73歲，平均（54.38±6.63）歲。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。再將子宮內膜惡性腫瘤組按腫瘤分期分為早期（Ⅰ～Ⅱ期）組41例，中晚期（Ⅲ～Ⅳ期）組30例。納入標準：（1）均有完整的臨床病史資料；（2）手術切除腫物均原發于子宮內膜；（3）均為首次手術。排除標準：（1）術前使用過免疫制劑、激素、放化療者；（2）既往有慢性感染性疾病者；（3）合并自身免疫性疾病者；（4）身體其他部位合并腫瘤者；（5）存在血液系統及相關性疾病者。

1.2 方法

采樣和檢測：于術前1周內采集患者空腹狀態下外周靜脈血，并檢測血清NEU、LYM、CA125及血漿D-二聚體水平，并進一步計算NLR值（NLR=NEU/LYM）。采用化學發光免疫分析法對CA125進行檢測，對外周靜脈血中血漿D-二聚體的檢測使用免疫比濁法進行。所有檢測均嚴格按照相關標準流程進行，術中切下組織標本于我院病理科處理后進行相關病理學檢測。

1.3 統計學處理

應用SPSS 20.0統計學軟件進行數據分析，計數和計量資料分別用率（%）、 （±s）表示，分別采用χ2、t檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。受試者工作特征（receiver operating characterristic，ROC）曲線是在數據處理過程中的一種坐標圖式的分析工具，在本研究中所有收集的最終數據均用其分析表達。

2 結果

2.1 兩組患者NLR、CA125及血漿D-二聚體的比較

子宮內膜惡性腫瘤組NLR、CA125、血漿D-二聚體表達水平均顯著高于子宮內膜良性腫瘤組，差異有顯著統計學意義（P＜0.01），見表1。

表1 兩組患者NLR、CA125及血漿D-二聚體水平比較（±s）

表1 兩組患者NLR、CA125及血漿D-二聚體水平比較（±s）

分組 NLR CA125（U/mL） 血漿D-二聚體（mg/L）子宮內膜良性腫瘤組（n=83） 1．80±0．64 10．88±4．37 0．18±0．08子宮內膜惡性腫瘤組（n=71） 2．33±0．98 21．69±9．66 0．36±0．17 t值 3．908 8．687 7．546 P值 ＜0．001 ＜0．001 ＜0．001

2.2 子宮內膜惡性腫瘤早期組和中晚期組NLR、CA125及血漿D-二聚體水平比較

早期組的NLR和血漿D-二聚體的表達水平低于中晚期組，但差異無統計學意義（P＞0.05）；中晚期組CA125的表達水平顯著高于早期組，差異有顯著統計學意義（P＜0.01），見表2。

表2 子宮內膜惡性腫瘤早期組和中晚期組NLR、CA125及血漿D-二聚體水平比較（±s）

表2 子宮內膜惡性腫瘤早期組和中晚期組NLR、CA125及血漿D-二聚體水平比較（±s）

分組 NLR CA125（U/mL） 血漿D-二聚體（mg/L）早期組（n=41） 2．19±1．01 14．82±2．65 0．34±0．16中晚期組（n=30） 2．51±0．92 31．07±7．62 0．38±0．18 t值 -1．379 -11．193 -0．796 P值 0．172 ＜0．001 0．429

2.3 NLR、CA125和血漿D-二聚體單項及三項聯合檢測在EC診斷中的效果

CA125診斷EC的曲線下面積為0.710，NLR診斷EC的曲線下面積為0.620，D-二聚體診斷EC的曲線下面積為0.752，聯合檢測診斷EC的曲線下面積為0.787，見表3、圖1。

圖1 NLR、CA125和血漿D-二聚體單項及三項聯合檢測在EC診斷中的效果

表3 NLR、CA125和血漿D-二聚體單項及三項聯合檢測在EC診斷中的效果

3 討論

目前，在歐美女性中，EC的發病率位居生殖系統相關惡性腫瘤首位，其總發病率及病死率每年增加1%～2%，這些數據應引起臨床醫師的充分重視[6]。我國EC發病率與年齡呈正相關，其中85%的患者在50歲以后確診，其早期五年生存率約為95%，中晚期下降至16%～67%[7]。因此，盡早識別EC患者對其整體預后有舉足輕重的作用。本研究主要探討在術前檢測患者外周靜脈血中NLR、CA125及血漿D-二聚體表達水平是否有助于對EC早期診斷。

CA125是學者Bast1981年發現的一種糖蛋白，臨床上常用來診斷卵巢惡性腫瘤，吳穎等[8]在對70例子宮內膜病變患者的研究中發現EC患者CA125表達水平顯著高于子宮內膜良性腫瘤組（P＜0.05），類似的結論同樣存在于包香香等[9]對51例EC患者及40例子宮內膜良性病變患者的研究中，EC患者CA125表達水平顯著高于子宮內膜良性病變患者（P＜0.05），與本研究結果相一致，即EC組在CA125表達水平方面顯著高于子宮內膜良性腫瘤組（P＜0.01）。夏麗等[10]對120例EC患者的臨床資料進行分析，發現EC患者CA125表達水平與腫瘤分期呈正相關，中晚期組CA125表達顯著高于早期組（P＜0.01），這與本研究結論相一致。根據薦桂麗等[11]的研究，導致這一結果的可能原因為早期惡性腫瘤細胞尚未分泌CA125，導致CA125未明顯升高,而中晚期惡性腫瘤細胞分泌CA125量明顯增加。

隨著科研技術的不斷飛躍，細胞及分子研究日益成熟，部分研究發現炎性分子參與組成腫瘤發生及發展的相關微環境，并且發現機體內環境穩態受炎癥反應影響[12]。因此對于炎癥反應的研究可以從細胞甚至分子層面了解惡性腫瘤，這為后續治療提供證據支持。有研究表明NLR可作為部分生殖系統惡性腫瘤的預后因素，如卵巢癌、子宮內膜癌等[13]。本研究結果顯示，子宮內膜惡性腫瘤組NLR顯著高于子宮內膜良性腫瘤組，其原因為NEU相對升高和/或LYM相對減低。NEU在機體穩態變化時首先發生變化，NEU在腫瘤生長過程中表現出積極的促進作用。LYM是機體免疫反應主要細胞，LYM的降低導致機體免疫功能相對下降，從而為腫瘤的發生及發展提供有利條件。相關研究證實，某些惡性腫瘤表面能表達T淋巴細胞抑制分子，從而導致腫瘤相關性T淋巴細胞活化受阻并出現持續性凋亡[14]。王興等[12]通過對155例子宮內膜病變患者的研究發現NLR與子宮內膜癌發生、發展及預后相關，結合本研究結果，提示在臨床工作中可以嘗試使用NLR鑒別EC與良性子宮內膜病變，對于NLR異常升高者應進一步進行檢測。有學者發現炎癥指標與腫瘤分期存在相關性，根據秦佳睿[15]對335例子宮內膜病變手術治療患者臨床資料的研究，發現患者血清中NLR水平越高，其腫瘤的分期越晚，深肌層浸潤可能性越大，但本研究結果顯示早期及中晚期惡性腫瘤NLR差異無統計學意義，與現有研究結果不符，可能原因為本研究晚期EC患者數量相對較少，相關研究數據代表性有待加強，具體應于下一步研究中增加Ⅲ～Ⅳ期患者數量以提高結論的說服力。

血漿D-二聚體是一種小分子降解產物，是人體脈管系統中最簡單的纖維蛋白原降解產物。有研究表明在卵巢癌患者體內，腫瘤組織的侵襲性生長造成血管內皮細胞損傷，從而導致人體內促凝和纖溶兩大系統的平衡被打破，使患者外周靜脈血中血漿D-二聚體的表達水平出現增高的現象[16]。同為女性惡性生殖系統腫瘤，本研究發現在EC患者中同樣存在血漿D-二聚體高表達的現象，且該現象發生率顯著高于子宮內膜良性腫瘤患者，這與蘭新志[17]對89例子宮內膜腫瘤患者血漿D二聚體水平的研究結果相符，進一步說明了惡性腫瘤患者機體常常處于相對性高凝狀態，這為腫瘤患者抗凝治療提供依據。但本研究還發現早期及中晚期惡性腫瘤組在D-二聚體表達方面無顯著性差異，而李苗皊[18]通過對92例子宮內膜癌患者血脂及凝血指標的研究發現，血漿D-二聚體表達隨腫瘤分期的增高而增高，差異有統計學意義（P＜0.05），造成這一差異的原因可能為本研究為單中心、小樣本研究，代表性不強，且早期與中晚期患者數量有一定差距，可能會造成結果存在部分偏倚，因此需在進一步的研究中明確。

在臨床工作中，現有檢測方式均存在不足，因此進行聯合檢測成為新的研究方向，本研究將NLR、CA125及血漿D-二聚體進行聯合檢測，發現在EC患者中存在NLR、CA125及血漿D-二聚體異常升高，并且發現聯合檢測顯著提高了EC診斷的效果，因此對NLR、CA125及血漿D-二聚體進行聯合檢測可嘗試用于EC的早期診斷。但考慮本研究為回顧性研究，且研究中納入的樣本量相對較小，缺乏多中心數據支撐，部分結果可能存在不可避免的偏倚，因此在今后的研究中應進一步完善，這也為今后的研究提供了更多方向。