基于數據挖掘技術探討徐志瑛教授辨治肝硬化腹水的用藥規律*

余亞平，傅淑艷，凌紅羽，蘇建明，趙燕平

（浙江中醫藥大學附屬第一醫院 感染科，杭州 310006）

肝硬化進入失代償期，是肝硬化預后不良的重要指標，有腹水的患者病死率明顯升高，5年病死率約44%～85%[1]。現代醫學的治療以護肝、利尿、腹腔穿刺引流對癥支持為首選治療方法[2]，取得了一定的療效，但治療過程中會出現利尿治療無效、腹腔穿刺引流術后復發率高，療效不滿意。且利尿藥物相關并發癥大，腹腔穿刺大量放腹水可并發穿刺后循環功能障礙。

肝硬化腹水屬中醫“鼓脹”范疇，鼓脹病因病機復雜，氣滯、血瘀、水停交互作用，病情纏綿，變化多端，在中醫領域，“鼓脹”也是難治之癥。徐志瑛主任醫師，教授，博士生導師，浙江省國醫名師、浙江省名老中醫學術經驗繼承指導老師，首創了浙江省“膏方”治療，曾獲全國“首屆中醫藥傳承特別貢獻獎”。徐志瑛教授縱橫中醫學界半個多世紀，熟讀經典著作，中醫理論基礎扎實，醫術精湛，對肝硬化腹水的治療有獨到的療效。本研究收集、整理徐志瑛教授治療肝硬化腹水患者的處方，基于中醫傳承輔助系統軟件，采用關聯規則Apriori算法、復雜系統熵類分析等無監督數據挖掘方法，分析處方中藥物的使用頻次及藥物之間的關聯規則、處方規律，學習徐志瑛教授治療肝硬化腹水的經驗。

1 資料與方法

處方來源：收集整理徐志瑛教授自2014年-2018年于浙江中醫藥大學附屬醫院診治肝硬化腹水的病例，共獲處方138首，診斷符合《肝硬化腹水及相關并發癥的診療指南》[1]。

2 分析軟件

采用由中國中醫科學院中藥研究所提供的中醫傳承輔助系統（V2.5）進行分析。

3 處方的錄入和核對

收集的處方錄入“傳承輔助平臺V2.5”。錄入完成后，由雙人負責數據的審核，以確保數據的準確性。通過軟件中“數據分析”模塊中的“方劑分析”功能，進行用藥規律挖掘[3-4]。

4 數據分析

選擇“統計報表系統”，進入“方劑統計”板塊，進行組方規律分析。

4.1 提取數據源 在“西醫疾病”選項中輸入“肝硬化腹水”，提取系統內全部治療肝硬化腹水的方劑。

4.2 選擇“基本信息統計”，進行藥物頻次、四氣、五味和歸經等分析研究 將所得中藥處方中藥物的出現頻次按降序排列，并導出關于藥物頻次、四氣、五味、歸經等的相關文件。

4.3 組方規律分析 系統默認支持度個數為處方總數的20%，根據實際需要，調整支持度個數為55，置信度為0.9。

4.4 新方分析 首先進行聚類分析（核心算法包括改進的互信息法、復雜系統熵聚類），在聚類分析前，先選擇合適的相關度和懲罰度，然后點擊“提取組合”按鈕，發現新組方（基本算法是無監督的熵層次的聚類）。

5 結果

5.1 用藥頻次 對徐志瑛教授138首肝硬化腹水處方中的藥物頻次進行統計，使用頻次高于30的有23味藥，使用頻次前5位分別是麩枳殼、生白術、茯苓、桂枝、澤瀉（見表 1）。

表1 處方中使用頻次高于30的藥物

5.2 藥物四氣五味及歸經統計 將138首處方進行使用藥物的四氣、五味及歸經分析（見表2）

表2 藥物四氣、五味、歸經統計

5.3 組方規律 設置支持度個數55，置信度為0.9，選擇用藥模式后，根據藥物組合出現的頻次由高到低排序并導出結果，前3位為“麩枳殼，生白術”“茯苓，麩枳殼”“茯苓，生白術”（見表 3）。對所得藥對進行用藥規則分析（見表4），關聯規則網絡圖（見圖1）。

表3 用藥模式

表4 規則分析

圖1 網絡展示圖（支持度55，置信度0.9）

5.4 基于熵聚類的方劑組方規律分析

5.4.1 基于改進互信息法的藥物間關聯度分析 依據方劑數量，結合經驗判斷和不同參數提取數據的預讀，設置相關度為8，懲罰度為2，進行聚類分析，得到方劑中兩兩藥物間的關聯度，將關聯系數0.04以上的藥對列表（見表5）。

表5 藥物關聯度分析（關聯系數＞0.04）

5.4.2 基于復雜系統熵聚類的藥物核心組合分析，演化得到藥物核心組合4個（見表6），相關網絡展示（見圖 2）。

表6 基于復雜系統熵聚類的核心藥物組合

圖2 核心藥物組合網絡展示

5.4.3 基于無監督熵層次聚類的新處方分析：在以上核心組合提取的基礎上，運用無監督熵層次聚類算法，得到4個新處方（見表7）；網絡展示圖（見圖 3）。

表7 基于無監督的熵層次聚類的新方組合

圖3 基于無監督的熵層次聚類的新方組合網絡展示圖

6 討論

中醫傳承輔助系統目前在國內已得到廣泛應用[5-6]，尤其是對名家醫案用藥規律分析、名老中醫經驗總結具有獨特優勢，被認為是名老中醫學術思想和臨床經驗傳承的重要工具。徐志瑛教授認為肝硬化患者病史長，往往由外邪、水濕、飲食、情志等因素導致肝脾腎三臟功能失調，造成氣滯、血瘀、水停。本病的病機特點為本虛標實，徐教授主張在辨別虛實的基礎上，“階段辨證、分證施治”。因虛實在不同階段也各有側重，鼓脹初起，新感外邪，腹部脹大如鼓，腹壁青筋暴露，證偏重于實者，宜攻逐祛邪治標為主；癥狀緩解期，外邪已除，腹水已減，偏于脾腎陽（氣）虛與肝腎陰虛者，應以補虛治本為主。

本研究分析了138首徐志瑛教授診治肝硬化腹水的處方，發現使用頻率最高的藥物麩枳殼、生白術、茯苓、桂枝、澤瀉、牡丹皮、薏苡仁、藤梨根、姜半夏、豬苓。枳殼屬理氣類藥，味苦、辛、酸，性微寒，歸脾、胃、大腸經，具破氣消積、化痰除痞之功。鼓脹者水停為標，氣滯血瘀為本，故治水必兼行氣、活血，徐教授在臨床應用中擅用枳殼，常重用枳殼達30 g之多，行氣消滯，升提清氣，下降濁氣，恢復中焦氣機運行之樞紐；起到“氣行液走，氣復血行”的功效[7]，同時配合牡丹皮、皂角刺、大血藤、丹參等藥物活血化瘀。白術味苦，甘，性溫。歸脾、胃經，健脾益氣，燥濕利水，生用功偏燥濕利水。徐教授在臨床診治疾病時十分重視脾胃，胃氣也是決定藥物能否順利進入人體、到達病所的前提。更何況“臌脹起于脾虛氣損，治之當以大補之劑培其本”，說明鼓脹根于脾虛，需用補益之劑培其本。故治療鼓脹患者常用白術、茯苓、薏苡仁、豬苓健脾滲濕，補土以制水。本研究中，使用的藥物五味及歸經的統計結果也以對應“甘”和歸“脾經”為首位，再次強調鼓脹治療中“健運脾氣”的重要性。桂枝，辛、甘，溫，入肺、心、膀胱經，發汗解肌，溫通經脈，助陽化氣。本品甘溫而能運脾化濕，又入膀胱經而能溫陽化氣，以行水濕痰飲之邪。考慮到肝“體陰”的特性，使用牡丹皮佐治桂枝，避免劫傷肝陰。

基于關聯規則算法得到常用藥對，按照組合出現的頻次由高到低排列，排列前10位的藥對：桂枝，澤瀉-＞麩枳殼；澤瀉，生白術-＞麩枳殼；茯苓，澤瀉，生白術-＞麩枳殼；生白術-＞麩枳殼；桂枝，生白術-＞麩枳殼；桂枝，茯苓，生白術-＞麩枳殼；茯苓，生白術-＞麩枳殼；茯苓，澤瀉-＞麩枳殼；桂枝，生白術-＞茯苓；桂枝，麩枳殼，生白術-＞茯苓。分析可知，關聯較高的藥物及藥物組合以健脾滲濕藥為主，配合行氣藥、溫陽利水藥，肝脾腎三臟同治，使氣行水去陽復，這也與常用藥物頻次排序基本一致。

研究過程中挖掘了4個新處方：1）垂盆草、茵陳、半枝蓮、澤蘭、豬苓、馬鞭草；2）垂盆草、香附、半枝蓮、桂枝、澤瀉、大腹皮；3）白茅根、澤蘭、金錢草、大血藤、桑白皮、地骷髏；4）黨參、丹參、麩白芍、玄參、南沙參、太子參，能反映徐志瑛教授的臨證思想。前3方可用于鼓脹的急性期，攻逐祛邪治標為主：新處方1）垂盆草、茵陳、半枝蓮、澤蘭、豬苓、馬鞭草清熱解毒、利濕退黃、活血散瘀，適用于臌脹急癥之濕熱內蘊證并伴有黃疸的患者。新處方2）垂盆草、香附、半枝蓮、桂枝、澤瀉、大腹皮適用于肝郁氣滯甚者，同時也體現了“氣滯”在鼓脹中的重要致病作用；新處方3）白茅根、澤蘭、金錢草、大血藤、桑白皮、地骷髏。肝木升發太過，或肝火上炎、肝陽上亢，出現木旺侮金，導致肺失肅降[8]。人體水之代謝，“其源在脾，其布在肺，其司在腎”，除疏肝健脾溫腎，以疏通中焦和下焦外，徐教授常酌加桑白皮、地骷髏、葶藶子等疏利上焦以行水，體現“提壺揭蓋”之意。新處方4）“黨參、丹參、麩白芍、玄參、南沙參、太子參”五參湯合白芍益氣養陰、養血柔肝分別可用于癥狀緩解期偏于脾腎陽（氣）虛與肝腎陰虛者，補虛治本。此處合用丹參活血祛瘀，也強調了血瘀是鼓脹的重要病理環節。鼓脹病，本虛而標實，本虛乃肝、脾、腎功能損傷，標實為氣、血、水互結。就主癥腹水而言，則又以水停為標，氣滯血瘀為本。以上新處方緊扣鼓脹的病機特點，針對其關鍵病理環節，充分體現了徐教授“階段辨證、分證施治”治療鼓脹的思想。

綜上，本研究通過中醫傳承輔助平臺V2.5軟件分析徐志瑛教授治療肝硬化腹水（鼓脹）的方劑，獲得了傳統醫案研究方法未能得到的新處方、新規律。今后可將新處方推廣用于臨床，并利用動物實驗研究其作用機制，并將經驗傳承發展以培養優秀中青年醫師，更好地造福廣大肝硬化患者。