基于數據挖掘對顏紅教授治療抑郁發作用藥經驗初探*

林錦 ，紀越 ，李謹言 ，沈莉

（1.天津中醫藥大學第一附屬醫院心身科，國家中醫針灸臨床醫學研究中心，天津 300381；2.天津中醫藥大學研究生院，天津 301617）

抑郁障礙是一類以情緒或心境低落為主要表現的精神類疾病，以情緒低落、興趣減退、快感缺失為主要核心癥狀。其發病率逐年升高，根據世界衛生組織報道，此病占非感染性疾病所致失能的比重為10%[1]。近年來，社會及醫學界對本病的關注度逐年增高，現代醫學在治療方面主要是通過抗抑郁藥聯合心理治療的方法，但由于抗抑郁藥的不良反應、心理治療普及率低等因素，單純通過西醫治療抑郁發作存在許多難點[2]。中醫較早就認識到情志因素與疾病之間的相互聯系，雖然沒有明確的提出“抑郁障礙”疾病類型，但是相同的疾病表現卻有著豐富的記載[3]。而在當今社會越來越多的抑郁患者尋求中醫藥的幫助，同時中醫藥的多成分、多靶點特性為抑郁發作的治療帶來了新的思路。

顏紅教授是主任醫師、天津市名中醫，在近40年的臨床工作當中，積累了豐富的臨床經驗，尤其是在中西結合治療心身疾病方面，開創“氣郁神傷”治療理論，為中醫治療抑郁發作提供了新的臨床思路。中醫藥的辨證論治、個體化治療是中醫發揮巨大優勢的基石，但同時也給研究中醫藥治療抑郁發作的用藥規律與經驗帶來了巨大的困難。隨著科技的發展，越來越多的科研人員將數據科學領域的知識與技術和中醫藥進行結合，更大程度的挖掘出中醫藥隱藏的規律與經驗，為發揚中國傳統醫學做了極大的貢獻[4]。數據挖掘為對數據源以某種形式進行挖掘[5]，以此發現潛在的知識與規律，故本文運用R語言的數據挖掘平臺挖掘分析顏紅教授治療抑郁發作的經驗，為進一步探究中醫治療抑郁發作提供了新的方向與思路。

1 研究對象

1.1 數據來源 2019年1月1日—2020年9月30日期間于天津中醫藥大學第一附屬醫院心身科住院治療確診抑郁發作且出院后于顏紅教授門診規律就診至少6個月的患者，有相應的實驗室檢查、影像學檢查、相關量表評分、完整治療方案、中醫方藥等相關回顧性研究資料。

1.2 納入標準 1）患者年齡為18～65周歲，男女均可。2）符合國際疾病分類-10（ICD-10）中“抑郁發作”的診斷標準。3）入組時漢密爾頓抑郁量表（HAMD）（24項）總分≥21分且≤35分。

1.3 排除標準 1）有自殺傾向者。2）雙相障礙、難治性抑郁（應用2種或者以上不同化學結構的抗抑郁藥，經足量、足療程治療無效或收效甚微）。3）繼發于其它精神疾病或軀體疾病的抑郁發作及伴嚴重精神病性癥狀者。4）合并其他各系統嚴重疾病，以及嚴重心、肝、腎功能不全者（包括肝功能各項指標高于正常值1.5倍者）。5）妊娠或哺乳或擬妊娠者。6）育齡婦女尿妊娠試驗陽性者。7）已知的酗酒或藥物依賴者。8）青光眼及癲癇患者。9）不能配合調查者。

2 研究方法

2.1 信息篩選 利用天津中醫藥大學第一附屬醫院東華數字醫療信息平臺篩選出符合研究條件的患者。收集整理患者相關信息、就診時間、性別、姓名、年齡、HAMD-24評分、西醫診斷、中醫診斷、中醫證型、治療法則、方藥、劑量等。

2.2 規范化處理 西醫診斷主要參考ICD-10中“抑郁發作”的診斷標準。中藥名稱參考《中藥學》[6]及2015年版《中國藥典》[7]進行規范，例如清水半夏規范為半夏、麩炒麥芽規范為麥芽。

2.3 數據庫建立 通過納排標準共納入33例患者數據，共計處方376首，中藥183味。將數據輸入至Excel，每一行為患者的方劑中的中藥，第一行為183味中藥標準化名稱，若方劑中出現此中藥則計為1，未出現則計為0。

2.4 挖掘處方 數據通過描述統計法對藥味進行歸類并歸納其四氣五味、歸經等相關信息。通過Apriori算法對所收集整理得到的數據進行關聯規則的探索[8]，關聯規則是數據挖掘重要組成部分之一，通過挖掘數據以探究事物可能存在的聯系與關聯，以此反應事物之間的關聯性與依存性。將關聯規則用于中醫方劑組成中可以初探組方中藥物之間的相互規律，以此分析組方原則與核心藥對。關聯規則的好壞主要評價依據為置信度（Confidence）與支持度（Support），而關聯規則的有效度則用提升度（lift）進行描述。聚類分析（cluster analysis）指將物理或抽象對象的集合分組為由類似的對象組成的多個類的分析過程[9]。運用gower算法對得到的高頻使用藥物進行進行距離校正，通過內部及穩定相驗證，以此推斷組方規律。

3 結果

3.1 用藥頻次 利用頻次計數法將共計納入的376首處方與183味中藥進行排序并將分類總結出藥物總頻次排名前30的藥物的功效、四氣五味以便進行進一步分析，見表1，2及圖1。

圖1 高頻藥物分布圖（top30）Fig.1 Distribution map of high frequency drugs(top30)

表1 藥物功效作用總結Tab.1 Summary of drug efficacy and action

3.2 關聯規則組方分析 研究根據收集數據的情況與特點，為了更好的描述關聯規則，調整參數范圍為支持度20%，置信度30%，最終可獲得378條關聯規則，見圖2，3。為了避免由于信息采集而導致的偏差，采用“四分位區間”的統計學方法，提高分析結論的可靠性。支持度的四分位間距為21%～27%，中位為23%；置信度的四分位間距為54%～85%，中位為66%；提升度的四分位間距為1.57～1.44，中位為1.22。為了更好的分析關聯規則，將支持度前20的關聯規則進行整理，見表3。支持度前100條的關聯規則，見圖4。

圖2 抑郁發作中藥藥味關聯平行坐標系Fig.2 Depressive episode Chinese medicine medicine taste association parallel coordinate system

圖3 抑郁發作組成核心關聯中藥藥味特征性輪廓處方矩陣（n=378 Size：支持度Color：提升度）Fig.3 Depression episode composition core correlation TCM characteristic profile prescription matrix

圖4 核心關聯規則網絡圖Fig.4 Core association rules network diagram

表3 治療抑郁發作藥物高關聯列表Tab.3 High association list of depressive episode medications

3.3 系統聚類組方規則分析 基于gower算法對組方高頻藥物（前60味）的二分類變量進行距離校正，用輪廓系數法判定最佳聚類數目為7，此時輪廓系數為0.135 660 9，選取系統層次聚類模型，得到6個聚類方。見表4。

表4 高頻藥物系統聚類分析結果Tab.4 High frequency drug system cluster analysis results

4 討論

4.1 高頻藥物功效及四氣五味歸經闡析

4.1.1 高頻藥物功效闡析 通過頻次統計可知，藥物出現頻次前10味的藥物為：柴胡、茯苓、郁金、川芎、龍骨、牡蠣、梔子、香附、黃芩、丹參，由此可見柴胡這味中藥在抑郁發作的治療中起到了極大的作用。抑郁發作在中醫上常歸于郁病范疇，多責之于肝，情志不遂、肝氣郁結所致。在《本草新編》中記載：“柴胡，味苦，氣平，微寒。氣味俱輕，升而不降，陽中陰也。”由此可見柴胡不單可以起到疏肝解郁的目的，并可通過其微寒之性瀉少陽之熱。將總頻次排名前30藥物的功效進行分類總結可發現基本可分為：清熱、活血、補益、理氣、化濕、安神、消食。清熱類藥物占比達到20%左右，由此可知清熱藥物在治療當中起到重要作用。其中清熱藥物包括柴胡、梔子、黃芩、牡丹皮、淡豆豉，可發現此類清熱藥物大多數并非似石膏、知母等大寒之品，柴胡、黃芩瀉少陽之熱，梔子、淡豆豉通過宣暢氣機以瀉心經之熱，牡丹皮清熱之余兼以活血之功。氣郁本易化火，若用大寒之品恐阻遏氣機，故清熱之品兼帶暢達之性的藥材為最佳，既可解郁又可清熱。故在清熱藥物選擇中，不僅可按照不同臟腑之熱以挑選藥物，也可按照病機的特點靈活掌握。若郁病治療時不顧熱象單純以理氣藥予以疏肝，在臨床觀察中并不能取得良好的療效，因火熱之勢未予控制，不予邪以出路，火性耗氣傷津，阻遏氣機，故在清熱藥物中挑選可以宣通舒暢之品為佳。

4.1.2 高頻藥物四氣五味歸經闡析 通過分析整理可得知高頻藥物歸經多為肺肝脾三經，肺肝均為人體中調暢氣機的重要樞紐，肝以生發為順，肺以肅降為宜，誠如古人所云“龍虎回環”肝升肺降以調達氣機，使氣生者得生降者得降。脾為氣機運行之樞紐，位于中焦斡旋氣機，郁病病機之要為氣機郁滯，故從肺肝脾入手調整全身氣機運行，氣機得順，郁滯得散。本病起于情志不遂而至氣機郁滯，氣郁而血停，血停而生瘀，因瘀而至虛，故本病為虛實夾雜之證。五味為辛開苦降為主，佐以甘味以緩之。四氣寒熱平穩，過寒恐傷及脾胃礙其氣機，過熱恐助郁化火耗傷陰液，故平和選藥，標本兼治[10]。

4.2 藥物關聯性分析 通過對顏紅教授中藥方劑處方頻繁的搜索（圖2）及關聯規則挖掘研究結果顯示（圖 3）：淡豆豉、石菖蒲、萊菔子、龍骨、梔子、香附、牡蠣、麥冬、枳殼、白芍等藥味組成的輪廓處方具有較強的關聯規則效應。按照提升度排序（表3）可得到高關聯藥物為：柴胡、龍骨、牡蠣、郁金、淡豆豉、梔子、川芎、茯苓。通過分析核心關聯網絡規則可得知組方網絡（圖4）為：柴胡、龍骨、牡蠣、梔子、淡豆豉、香附、茯苓、石菖蒲。綜上可知顏紅教授治療抑郁發作核心組方為疏肝理氣、解郁安神佐于健脾開胃之品[11]。顏紅教授在治療抑郁癥方面提出了“氣郁神傷”理論[12]，“氣郁”為本，“神傷”為果，誠如《素問·舉痛論》中所言“百病生于氣也”，由于外界致病因素或情志不暢等各種原因影響人體氣機運行，氣機運行不暢導致“神傷”之結果，在疾病發展過程中，由于氣機郁滯可產生因實至虛、因郁生濕、因郁生痰、因郁化火等各種病理變化過程。根據“氣郁神傷”理論，治療原則應為理氣安神為主、兼以祛濕、活血、開胃之法。從上述處方分析可得知，柴胡為疏肝之要藥，《本草新編》云：“性又輕清微寒，所到之處，春風和氣，善于解紛，所以用之，無不宜也?！辈窈湫晕⒑?，既可解氣機之郁滯，也可運其微寒之性，防氣郁化火之變且大量實驗研究也表明柴胡石油醚部位具有良好的抗抑郁作用[13]。香附、郁金藥對為施今墨經典藥對之一，郁金入血則散瘀、入氣則疏肝、入心則開竅，香附為氣病之總司，故兩者相配，既取之郁金疏血中之氣，也取之香附行氣中之血。血為氣之母，氣為血之帥，氣血運行密切相關，此藥對行氣活血氣血兼治。臨床診療過程中，若遇頭暈頭痛患者，喜加川芎、蔓荊子以調理氣血、清理頭目，疏肝理氣之余兼顧郁滯部位及所屬臟腑以施治。若患者氣郁較為嚴重，恐疏肝理氣之品力不達效，喜用麻黃、細辛通過其辛溫走竄以解郁且體現顏教授“從肺論治”的學術思想[14]。“氣郁”日久最易化火，故在臨床中常用梔子豉湯清熱除煩，梔子味苦性寒，泄熱除煩，降中有宣；淡豆豉體輕氣寒，升散調中，宜中有降。兩藥相合，既可清熱除煩，又可宣通氣機[15]。現代藥理學研究可知，梔子豉湯可通過調節腸道菌群以達到抗抑郁效果[16]。氣郁本易化火，但過用寒冷藥物恐氣機凝滯，故選用梔子豉湯頗具巧思，宣暢氣機、清熱除煩之余，避寒凝氣機之嫌?！吧駛睘榇瞬∷鶜w，故在疾病治療各個階段均要安神養神，神安方可調情，調情方可開郁[17]。安神龍骨、牡蠣頗為精當，《長沙藥解》云：“牡蠣咸寒降澀，秘精斂神、龍骨蟄藏閉澀之性，保攝精神，安驚悸?！饼埞?、牡蠣既可重鎮安神，同時亦可滋腎養神[18-20]?！鹅`樞·經脈》云：“人始生，先成精，精成而腦髓生?！薄鹅`樞·本神》云：“腎藏精，精舍志?！惫手挥心I精充足才可補充腦髓，腦髓得充，才可化生為神[21-22]。在臨床中，若遇老年性抑郁患者，年時已高、腎精耗竭，喜用杜仲、牛膝、五味子等補益之品配合龍骨、牡蠣之品，以補腎精、充腦髓、養精神[23]。若遇心神不寧較重的患者可配伍酸棗仁、遠志等養心安神之品。抑郁患者常過度思慮，思慮過度必耗傷心脾，脾失健運必納食不香，故配伍健脾開胃之品以助食欲。常用雞內金、萊菔子、木香以健脾開胃，雞內金以健脾胃、萊菔子以除脹滿、木香以通腹氣，三者合用，共奏健脾開胃、消食行氣之功?！皻庥簟比站?，濕、痰、瘀等病理產物叢生，故隨證配伍茯苓、白術以除濕，半夏、厚樸以化痰，丹參、川芎以活血，充分體現辨證論治的優越性。

4.3 高頻藥物聚類分析 通過分析可得知以下6類聚類方（如表4和圖5）：疏肝理氣、安神定志、清熱除煩、健脾開胃、解郁理氣、清利頭目、活血止痛。均從“氣郁神傷”理論出發，隨證以施加減[24]。臨床上若患者熱象不重，以氣郁為主要病機，首選疏肝理氣，以柴胡、黃芩、當歸、白芍、龍骨、牡蠣、香附、郁金為基礎方，此方重于疏肝解郁，佐以安神定志，在臨床中應隨證在此基礎上行以加減，如可參考越鞠丸根據患者郁滯的部位及病理產物選擇加減。若患者熱象偏重可加以梔子、淡豆豉、牡丹皮、蓮子心以清熱除煩，猶如前文所述，清熱之余不可寒涼過中遏氣機，故應選宣通舒暢之品。上述兩組方劑為顏紅教授治療抑郁發作的常用基礎方，藥物選擇之精當，配伍之全面在治療抑郁發作中取得了良好療效。在顏紅教授臨床診療過程中，患者癥見情緒低落、興趣減退、懶言少語、納少寐差、舌暗苔白、脈弦等，根據患者癥狀可分析其病機為肝氣不疏，氣郁于內，因郁傷神，神傷氣耗，可為肝郁氣滯證，宜選用疏肝解郁方。柴胡、黃芩以疏肝理氣兼以清熱，白芍、當歸以柔肝活血，龍骨、牡蠣以重鎮安神，同時亦可滋腎養神，香附、郁金以行氣活血氣血兼治，上述藥物共奏疏肝理氣、解郁安神之功。若癥見情緒低落、心煩不安、易怒、舌紅苔白膩、脈弦滑等癥宜在疏肝解郁方的基礎上加以梔子、淡豆豉、牡丹皮、蓮子心等藥味，梔子、淡豆豉宣暢氣機瀉心經之熱，牡丹皮活血清熱，蓮子心清熱之余可兼以安神之功。雖此基礎方療效顯著，但不可墨守此方忽視病機，需在此方基礎上根據不同的病機與癥狀進行加減化裁，常見加減藥物及方法已在上文進行論述。

綜上所述，本文從不同角度對顏紅教授臨床治療抑郁發作患者的中藥處方進行挖掘與分析。高頻藥物功效與四氣五味及歸經闡析側重從單味藥物角度分析處方，可直觀了解數量角度占據優勢藥物與其特點，此種方法可分析治療上的主要矛盾點與主要經驗藥物使用，可以幫助筆者在臨床中選擇藥物但缺乏統籌性與配伍施治的特色。藥物關聯性分析主要是從藥物之間的相互配伍角度論述，此論述方法脫離了單味藥物分析的單一性，更加注重藥物相互配伍以達到“1+1>2”的作用，較為符合中醫治療理論，但距離臨床應用仍有距離。藥物聚類分析從組方角度分析核心處方，較為貼近臨床但如未有上述兩種分析角度的鋪墊會難免令人感到武斷與單薄。3種分析方法相互佐證、層層遞進、層層相扣，為臨床提供可參考的經驗。從上述的分析可知“氣郁神傷”為主要病機，治療上應以疏肝理氣、解郁安神為治療大法。治療要點為解郁不忘清熱、清熱不可涼遏、安神不忘補益。常用藥物的選擇上不可大用寒涼之品，恐阻遏氣機，以清熱宣暢之品為宜。常用藥物如柴胡、茯苓、郁金、川芎、龍骨、牡蠣、梔子、香附、黃芩、丹參等。常用配伍藥物為：香附、郁金，麻黃、細辛，梔子、淡豆豉，龍骨、牡蠣，杜仲、牛膝、五味子，萊菔子、雞內金、木香等。常用基礎方為：柴胡、黃芩、當歸、白芍、龍骨、牡蠣、香附、郁金。常用方劑除基礎方外還可結合使用逍遙散、梔子豉湯等經典方劑，在使用基礎方劑上根據證型病機等相關因素進行加減，顏紅教授思路之明確、用藥之精當值得后輩學習與繼承。