1例PRKN基因突變導致的青少年型帕金森病的臨床分析

何佳娓, 殷夢媚, 李曉波

(1. 揚州大學醫學院, 江蘇 揚州, 225001; 2. 江蘇省蘇北人民醫院 腦科中心, 江蘇 揚州, 225001)

帕金森病是一種神經退行性疾病，主要表現為靜止性震顫、行動遲緩、肌肉強直、姿勢異常等，其發病率僅次于阿爾茨海默病，好發于65歲以上人群[1]。帕金森病的病理機制是黑質紋狀體通路中多巴胺能神經元的變性和丟失。帕金森病可在環境和遺傳基因的影響下發病，約5%的患者為基因突變發病。隨著基因診斷技術的不斷進步，越來越多的由基因致病的帕金森病患者被發現，其中常見的致病基因包括以顯性遺傳為表現形式的LRRK2、SNCA、VPS35和以隱性遺傳為表現形式的PRKN、PINK1、DJ1/PARK7[2]。PRKN被認為可能是神經末梢突觸囊泡內吞作用的潛在調節因子，為帕金森病的致病基因之一[3]。目前，國內有關常染色體隱性遺傳性青少年型帕金森病的病例報告較少，本研究報告1例由PRKN基因突變導致的常染色體隱性遺傳性青少年型帕金森病2型的病例，探討其臨床表現、基因特點及診治方案，現報告如下。

1 臨床資料

患者33歲，男性，于2020年12月21日因“雙下肢乏力、行走不穩13年”入住江蘇省蘇北人民醫院。現病史: 患者13年前外傷跌倒后出現行走不穩，站立時雙腿膝關節輕度屈曲，步行不能走直線，步幅小且頻率快，向前、向后傾倒，晨起時癥狀輕，至晚間、深夜逐漸加重，曾在江蘇省蘇北人民醫院查頭顱、頸椎、腰椎磁共振成像(MRI)均提示未見明顯異常，肌電圖提示周圍神經不完全受損，以感覺傳導受損較為嚴重，當時未予重視。2012年時上述癥狀逐漸加重，至上海某三甲醫院就診，診斷為“心理障礙”，給予抗焦慮、抗抑郁類藥物治療，具體不詳，未見明顯好轉。2013年在江蘇省蘇北人民醫院心理科就診，初步診斷為“遺傳性共濟失調”，給予抗焦慮治療后無明顯效果，給予1/4片美多巴治療后主訴癥狀明顯緩解，活動行走可，考慮為“帕金森病”出院。出院后上述癥狀反復出現，自服美多巴后即可緩解，遂自行加大美多巴劑量, 2015年時最多達到每次1/2片, 7次/d, 加量后出現頭部不自主抖動現象，遂自行減量，近期自服1/3片美多巴, 4～5次/d, 每次服藥后癥狀緩解約1 h, 而后癥狀較服藥前相仿。為求進一步診治，患者來江蘇省蘇北人民醫院就診，擬診斷“錐體外系綜合征”入院，患者病程中無發熱、咳嗽、腹痛、腹瀉、胸悶、心慌等癥狀，進食可，夜眠欠佳，二便正常，無特殊既往史、個人史、家族史。

查體: 神志清，兩側額紋對稱，雙側瞳孔等大、等圓，直徑3.0 mm, 對光反射靈敏，眼球運動自如，未觀察到眼震; 鼻唇溝無變淺，口角無歪斜，伸舌居中，頸軟，布氏征、克氏征陰性; 兩肺呼吸音清，未聞及明顯干濕性啰音，心率78次/min, 律齊，未聞及雜音; 腹軟，無壓痛，肝脾肋下未及，雙下肢無水腫，下肢近端肌力4級，其余肢體肌力及肌張力正常，腱反射存在，病理征未引出，感覺查體未見異常，共濟檢查正常，異常步態。

輔助檢查: ① 頭顱MRI顯示右側額頂葉皮層下白質少許缺血灶，左側額竇囊腫(圖1)。② 頭顱磁敏感顯示兩側黑質“燕尾征”稍模糊(圖2)。③ 肌電圖顯示左尺神經末端感覺傳導波幅降低，運動傳導及F波未見異常; 雙側腓神經運動傳導速度減慢，波幅正常，小頭下傳導速度大于中踝; 感覺傳導未引出; 雙側脛神經運動傳導速度減慢，波幅正常; F波未見異常; 其余所檢神經傳導及重復神經電刺激(RNS)未見異常，提示下肢周圍神經髓鞘損傷; 新斯的明試驗陰性。④ 胸部CT顯示右肺上葉磨玻璃密度小結節影。⑤ 腰椎MRI顯示腰椎生理彎曲變直，L4椎體失穩，L4/5椎間盤變性膨出。⑥頭顱CT、腦動脈超聲未見異常。⑦ 血常規、血清銅藍蛋白、抗“O”抗體、紅細胞沉降率、C反應蛋白等檢查未見明顯異常。⑧基因檢測時取患者乙二胺四乙酸(EDTA)抗凝血，由廣州歐蒙未一醫學檢驗實驗室行低深度全基因組測序分析(CNV-seq), 并與加利福尼亞大學圣克魯茲分校(UCSC)數據庫提供的人類基因組參考序列(hg19)進行比對，結果顯示受檢者檢出6號染色體q26位置約80 kb的缺失變異，為致病性變異，該染色體區間包含PRKN基因(EX5)區(圖3、4), 該基因缺失與“常染色體隱性遺傳性青少年型帕金森病2型”有關。

圖1 頭顱MRI結果(DWI序列無明顯異常)

圖2 頭顱磁敏感ESWAN序列(箭頭指向處可見“燕尾征”模糊)

圖3 6號染色體檢測結果

圖4 6號染色體位置存在約80 kb的缺失變異

2 討 論

常染色體隱性遺傳性青少年型帕金森病是一種早發型家族性帕金森病，其除了具有帕金森病的典型癥狀，還具有發病年齡多低于40歲、疾病進展緩慢、左旋多巴可緩解癥狀但副作用明顯、反射亢進等特點[4-5]。部分患者晚期可出現周圍神經病變，表現為輕度感覺障礙和腱反射減弱[6]。目前，已有10多個基因被發現與早發型帕金森病相關，包括PRKN在內[7]。研究[8]顯示,PRKN突變引起的帕金森病約占常染色體隱性帕金森病的50%和早發型散發性帕金森病的15%。PRKN是位于染色體6q25.2～q27.7中的Parkin RBR E3泛素蛋白連接酶基因，其突變常表現為外顯子重排、缺失或錯義[9]。與其他基因突變的臨床表現相比,PRKN突變引起的早發型帕金森病的臨床表現特點[10]主要有: 發病年齡更早，大多在30歲左右發病; 肌張力障礙往往為對稱性發作且更為常見; 左旋多巴引起的運動障礙和癥狀波動更為明顯; 認知障礙較少見。本例患者20歲時發病，表現為姿勢障礙、行走不穩、肌肉強直，肌電圖檢查結果顯示已出現周圍神經受損、感覺傳導異常，與上述常染色體隱性遺傳性青少年型帕金森病表現相符。另外，本例患者有晝夜波動現象，但其新斯的明試驗呈陰性且胸部CT未見明顯異常，因此排除重癥肌無力的可能性。該患者血清銅藍蛋白、抗“O”抗體、紅細胞沉降率、C反應蛋白等均未見明顯異常，可排除肝豆狀核變性、小舞蹈病的診斷可能。根據患者臨床癥狀、體征及影像學檢查結果，考慮診斷為遺傳性帕金森病的可能性較大，建議患者完善相關基因檢測。在征得患者同意后行基因檢測，結果顯示患者6號染色體q26位置存在約80 kb缺失變異，該染色體區間包含PRKN基因(EX5)區，故PRKN為其致病基因。對患者家族進行調查并對其父母進行基因檢測，未發現有類似PRKN基因突變，而PRKN基因為常染色體隱性遺傳性青少年型帕金森病的致病基因，故本例患者最終確診為常染色體隱性遺傳性青少年型帕金森病2型。

本例患者起病早、進展緩慢，主要表現為肌張力障礙，對于懷疑為青少年型帕金森病的患者，詳細而全面的檢查及評估是必要的，包括對其家族史、現病史的詢問，細致的查體以及完善的輔助檢查。此外，對于此類患者，必要時都應進行二代測序基因檢測。PRKN基因突變引起的常染色體隱性遺傳性青少年型帕金森病2型屬于單基因帕金森病，其主要發病機制可能是線粒體功能障礙，因此應用基因型驅動療法來改善線粒體生物功能及抗氧化可能是其治療手段之一[11], 但這種療法的有效性未得到驗證且費用昂貴，導致其尚未在臨床廣泛應用。目前，帕金森病的治療主要是補充內源性多巴胺，以左旋多巴為主，輔以物理治療、言語治療及定期康復鍛煉。本例患者服用1/4片美多巴即出現頭部不自主抖動現象且存在“關期”長、“開期”短的特點，查閱相關文獻證實左旋多巴可緩解帕金森病的癥狀，但伴有運動障礙、波動現象、神經精神癥狀等不良反應[12], 與本例患者表現相符，江蘇省蘇北人民醫院聯合使用二苯二氮雜卓類藥物后，患者頭部抖動癥狀緩解。

綜上所述，本研究報道了1例常染色體隱性遺傳性青少年型帕金森病2型的男性患者，基因診斷結果顯示該患者PRKN基因突變，考慮為其致病因素，故基因診療技術為本病主要診療手段之一。目前，青少年型帕金森病的診斷和治療仍較為困難，患者發病年齡早且進展緩慢，多導致該病診斷延誤，嚴重影響了患者的日常生活及工作。治療方面，多巴胺替代療法的治療效果尚可，但副作用明顯。隨著對基因驅動療法的深入研究，相信在不久的未來，常染色體隱性遺傳性青少年型帕金森病或可得到更為有效的治療。