原發性膽汁性膽管炎的瘙癢機制及治療進展

王海琦, 蘆 曦

(1. 哈爾濱醫科大學, 黑龍江 哈爾濱, 150000;2. 哈爾濱醫科大學附屬第一醫院 消化內科, 黑龍江 哈爾濱, 150000)

原發性膽汁性膽管炎(PBC)是一種慢性炎癥性自身免疫性膽管細胞性肝內膽汁淤積性疾病。PBC相關瘙癢癥的特征表現具有廣泛性和間歇性，通常在四肢，特別是在腳底和手掌。瘙癢的嚴重程度有晝夜節律變化，常在夜間加重，嚴重影響了患者的生活質量。有瘙癢癥狀的PBC患者，堿性磷酸酶(ALP)和γ-谷氨酰轉肽酶(GGT)水平較高，且對熊去氧膽酸(UDCA)的治療應答欠佳，并且更容易進展為肝硬化或者出現其他并發癥[1]。研究[2]發現, PBC患者發生瘙癢的比例近73%, 且當前歐洲肝臟研究協會(EASL)指南推薦的治療方法在臨床中并未得到合理應用，影響了瘙癢的緩解率和治愈率，提示應該更加關注PBC患者的瘙癢問題。目前，對PBC相關瘙癢癥的機制、治療方法及安全性的研究仍是臨床中亟待解決的問題。

1 PBC發生瘙癢的機制

皮膚瘙癢的啟動依賴于皮膚中的細胞與神經纖維相互作用，這一過程有眾多的細胞、介質及受體參與。瘙癢信號在中樞的傳遞是產生瘙癢的最終過程。與瘙癢有關的受體多為G蛋白偶聯受體(GPCRs), 其在激活后會導致細胞內鈣釋放增加，從而激活磷脂酶C(PLC)和蛋白激酶C(PKC)[3]。PLC和PKC通常與增強細胞內陽離子內流的瞬時受體電位(TRP)通道偶合，并與電壓門控鈉離子(NaV)通道一起啟動神經元的動作電位，產生瘙癢感覺[4]。TRP通道除了在偶合的陽離子內流中發揮作用外，還可以被化學、熱和機械刺激直接激活，引起皮膚瘙癢[5]。

對瘙癢類型的最有根據的區分是組胺能(急性瘙癢)和非組胺能(慢性瘙癢)瘙癢。瘙癢敏感神經元有2種亞型，且完全獨立: 組胺能神經元和非組胺能神經元。在無髓鞘的外周神經元上可發現瘙癢受體，這些外周神經元的長軸突及包繞它的神經膠質細胞被稱為c纖維，可細分為機械性不敏感-組胺有反應和機械性敏感-組胺無反應2種亞型。組胺能和非組胺能瘙癢信號通過不同的神經傳導束在脊髓中上升，并具有不同的大腦激活模式。臨床中，大多數慢性瘙癢類型，包括膽汁淤積相關的瘙癢，不能通過抗組胺治療緩解，因此被歸類為非組胺能瘙癢[6-7]。

PBC相關慢性瘙癢的主要機制是在外周和中樞部位的瘙癢受體致敏。外周敏化可歸因于對瘙癢閾值降低和對各種刺激反應增強; 中樞敏化是N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體的持續激活，加劇脊髓神經元的興奮性。引起瘙癢的介質與皮膚表皮或真皮層感覺神經末梢上的特定受體結合，使瘙癢信號通過c纖維穿過背根神經節(DRG)內的初級感覺神經元，以谷氨酸(Glut)和神經肽利鈉多肽b(Nppb)作為神經遞質，傳遞到位于脊髓背角的次級神經元。次級神經元表達利鈉肽受體A(NPRA), 并釋放胃泌素釋放肽(GRP), 激活脊髓第三級神經元的GRP受體(GRPR)。這些次級神經元交叉至對側，通過脊髓丘腦束投射到丘腦腹內側核，并終止于初級感覺皮層、輔助運動區、前扣帶皮層和下頂葉，最終產生瘙癢。在脊髓水平，瘙癢信號傳遞可以被疼痛信號抑制(圖1)。

圖1 原發性膽汁性膽管炎相關瘙癢癥的神經通路及潛在治療靶點

2 PBC相關瘙癢癥的致癢原

2.1 膽汁酸(BA)

BA可以結合細胞內的核受體法尼酯X受體(FXR)調節轉錄，以及跨膜G蛋白膽酸偶聯受體1(GPBAR1, 又稱TGR5), 激活后誘導環腺苷酸(cAMP)合成; BA還可以與其他核受體孕烷X受體(PXR)、維生素D受體(VDR)和組成型雄甾烷受體(CAR)結合，從而影響BA的合成和膽汁淤積的進展[8]。通常認為BA是導致膽汁淤積性瘙癢的主要原因，但部分PBC患者雖然BA水平顯著升高，卻無瘙癢癥狀，故BA致癢的確切機制尚待進一步研究。

研究發現, BA通過激活位于小鼠背根神經節和脊髓的TGR5和與質量相關的G蛋白偶聯受體(MRGPR), 兩者均為瘙癢的神經通路中的重要受體，誘導瘙癢的產生。動物實驗[9]中, BA可以通過激活TGR5引起GRP和亮氨酸腦啡肽的釋放誘導瘙癢的產生。但給予膽汁淤積小鼠模型皮下注射TGR5激動劑未能誘發瘙癢，提示在膽汁淤積模型中TGR5瘙癢通路可能失活[10]。最新研究[11]結果表明，TGR5在人體感覺系統中的功能與小鼠不同，并且TGR5在人體內不是介導BA誘導瘙癢的受體。

Mas相關G蛋白偶聯受體家族(MRGPRs)包含從A到H(小鼠和大鼠)和X(人類)9個亞組的GPCRs。MRGPRs可使感覺神經元上的瞬時受體電位錨蛋白1(TRPA1)敏感，刺激脊髓中傳遞瘙癢感覺的神經肽的釋放。MRGPRX4是一種新的GPCR, 在部分人類的背根神經節(hDRG)神經元中選擇性表達。BA中的脫氧膽酸(DCA)是MRGPRX4最有效的配體，可特異性激活MRGPRX4, 其他BA僅為MRGPRX4的弱激動劑[11-12]。有一項針對MRGPRX4的研究[11]表明，皮下注射500 μg DCA可導致健康志愿者產生急性瘙癢感。由此推測BA的致癢機制是通過激活MRGPRs, 而不是TGR5發揮作用。其中總膽汁酸中的DCA特異性激活MRGPRX4發揮了關鍵作用。這也有可能解釋PBC患者是否出現瘙癢癥狀，不僅取決于其總膽汁酸水平，更可能與血清中DCA含量有關。目前，膽紅素是否是致癢原尚不清楚，因為血清膽紅素濃度與瘙癢的嚴重程度沒有很好的相關性。但研究[11-13]已證實，膽紅素的作用是促進BA對MRGPRX4的活化，并可能在病理條件下參與了膽汁淤積性瘙癢。

2.2 溶血磷脂酸(LPA)/自分泌紫杉醇酶(ATX)

肝細胞內溶血磷脂酰膽堿(LPC)在ATX作用下裂解，在血液中形成LPA和膽堿。研究[14]報道，在PBC患者中ATX水平與纖維化標志物相關，但與瘙癢的頻率和嚴重程度無關。研究[15]發現，膽汁淤積患者中血清LPA濃度升高，同時感覺神經元活性增加。LPA可以通過6種不同的LPA特異性受體(LPAR1-6)激活神經元細胞、衛星膠質細胞和其他類型的細胞。進一步的研究[16]證實, LPA通過激活位于背根神經節神經元的角質形成細胞膜上的LPA受體5(LPAR5)引起下游TRPA1和瞬時受體香草素1(TRPV1)的激活，進而導致瘙癢。

2.3 內源性阿片樣肽

膽汁淤積癥患者肝臟可直接產生大量阿片肽。內源性阿片肽的產生增加以及內源性阿片受體的上調是PBC相關瘙癢癥的主要機制之一。膽汁淤積過程中產生的絲氨酸蛋白酶凝血酶(Thrombin)激活角質形成細胞中的蛋白酶激活受體1(PAR1)，使前腦啡肽表達增加，最終導致內源性阿片樣肽甲硫氨酸腦啡肽(enkephalins)表達升高[17]。內源性阿片樣肽通過激活μ-阿片類受體(MORs)來誘發瘙癢，而激活λ-阿片受體(KORs)則可以抑制瘙癢。對于膽汁淤積性瘙癢，存在MORs上調和KORs下調之間不平衡[18]。其中μ-阿片受體1D(MOR1D)被證實與阿片誘導的抓撓行為有關[18]。MOR1D可與GRPR異源二聚體結合，共同參與中樞神經系統瘙癢通路，其功能類似于5-羥色胺1A受體(5-HT1A receptor)和GRPR形成的異源二聚體[19]。最新研究[20]發現，內源性阿片樣肽可能是通過調節瘙癢信號通路在膽汁淤積性瘙癢中發揮的作用。

研究[21]表明，阿片類藥物所致的瘙癢部分是通過初級感覺神經元釋放P物質(SP)來介導的。SP在小鼠和人類實驗中已被證實為炎癥神經肽和強效內源性瘙癢原，并且SP依賴激活感覺神經元上的MRGPRs(MRGPRA1)誘發瘙癢。研究[9]發現，患有慢性肝病(包括PBC)且伴有瘙癢的受試者血清SP濃度比無瘙癢的受試者高12倍。SP拮抗劑在PBC相關瘙癢癥中的作用尚待探討。

2.4 類固醇代謝物

PBC是一種以女性為主的疾病，男女比約為1∶12, 主要見于40歲以上的患者。女性患者可能在月經周期的黃體期、妊娠后期或激素替代治療期間出現瘙癢加重，提示女性性激素的作用可能與誘發瘙癢有關[8]。類固醇激素如孕酮和雌激素可能參與PBC相關瘙癢癥的發病機制，在妊娠肝內膽汁淤積癥(ICP)的患者中表現的尤為明顯。孕酮和雌激素代謝物可以轉化為能夠誘發膽汁淤積的類固醇物質[22]。其中一種孕酮代謝物(妊娠二醇硫酸鹽)，在小鼠中誘發了TGR5依賴的抓癢反應[23]。需要對類固醇代謝物進行進一步研究，以評估其PBC相關瘙癢癥中的作用機制。

2.5 5-羥色胺(5-HT)

5-HT是一種神經遞質，涉及廣泛的神經通路。已證實外周神經系統中5-HT可引起瘙癢，其相關機制包括5-HT7受體和TRPA1的功能性偶聯激活以及瞬時受體香草素4(TRPV4)的獨立參與; 同時5-HT1A受體在脊髓中高表達，并與GRPR形成異質復合體，能夠促進瘙癢信號傳導[23-25]。

2.6 組胺(Histamine)

組胺受體(HR)分為4種亞型，從H1到H4受體，其中H1受體(HRH1)與瘙癢密切相關, H3受體(HRH3)參與小鼠的抓撓行為, H4受體(HRH4)與誘發小鼠的瘙癢有關。研究[23]顯示，高濃度的BA可以引發肥大細胞釋放組胺，組胺水平在膽汁淤積性肝病的患者中顯著升高。然而，尚無研究證實組胺水平與膽汁淤積患者的瘙癢強度有關，也未觀察到典型的組胺特異性皮膚改變，并且抗組胺藥物在治療肝病相關瘙癢時大多無效[26], 僅對于有明顯夜間瘙癢癥狀可能導致失眠的患者，考慮使用鎮靜性抗組胺藥。

3 循證治療

3.1 陰離子交換樹脂

陰離子交換樹脂為治療PBC相關瘙癢癥的一線藥物。其作用機制是可以結合和隔離許多兩性化合物，包括BA和其他潛在的腸道致癢原，從而阻止其通過回腸末端吸收進入循環。服藥后瘙癢癥狀通常在4～11 d內改善，有效率達85%[27], 部分患者會胃腸道不適。在一項對照試驗[28]中，一種更有效的陰離子交換樹脂考來維侖能夠將BA水平降低近50%, 但與安慰劑相比，沒有觀察到對瘙癢強度的影響，有必要就其療效進行更多的研究。

3.2 貝特類

貝特類是過氧化物酶體增殖物激活受體(PPARs)的激動劑，目前研究[29]表明其對PBC相關瘙癢癥治療有效。苯扎貝特作為PPARs/PXR雙重激動劑，首先在日本被引入作為PBC的二線治療藥物，與UDCA聯合用于對UDCA單藥欠應答的患者，其機制是抑制肝臟合成和BA攝取[30]。苯扎貝特可有效降低瘙癢發生率，改善現有瘙癢的嚴重程度，并可能阻止PBC生化和組織學進展[31]。其他研究[32]也表明，貝特類藥物有望成為治療PBC相關瘙癢癥的主要方法，甚至可以用作控制疾病進展的輔助手段。

3.3 利福平

利福平可作為對于使用陰離子交換樹脂無效或不能耐受的PBC患者的二線治療藥物。利福平改善PBC相關瘙癢癥的作用機制是其作為細胞色素P-450(CYP-450)同工酶，特別是細胞色素P-450單加氧酶3A4(CYP3A4)有效誘導劑的作用，導致BA代謝和排泄速率增加，并且可抑制肝細胞攝取吸收BA[33]。利福平也能通過PXR依賴性機制，導致自身ATX(參與LPA合成的酶)水平下降，從而減少LPA的形成, 89%～100%的患者瘙癢癥狀得到改善, 78%～79%得到完全緩解。利福平的副作用包括體液變色、腎毒性、溶血作用以及對利福平敏感細菌的耐藥性，使用利福平超過2周可能會增加肝毒性的風險，因此需要對肝病患者進行嚴格的指導[34]。

3.4 阿片類拮抗劑

阿片類拮抗劑可為PBC相關瘙癢癥的三線治療藥物。阿片類拮抗劑緩解瘙癢的機制可能是通過阻斷阿片受體，并影響內源性阿片樣肽，從而改變中樞和外周瘙癢和(或)疼痛信號。故阿片類拮抗劑可有效緩解PBC相關瘙癢癥, 100%的患者得到改善, 25%得到緩解[35]。但其不良反應主要為類似阿片類戒斷癥狀和慢性疼痛綜合征，因此應該從低劑量的每日劑量開始。

3.5 5-HT再攝取抑制劑

對上述治療有耐藥性的患者可以選擇舍曲林。舍曲林是一種選擇性5-HT再攝取抑制劑(SSRI), 是一種抗抑郁藥，其可以通過改變涉及5-HT的潛在瘙癢途徑而發揮作用。一項隨機對照試驗[36]證實，舍曲林對瘙癢的抑制作用與其抗抑郁作用無關, 91%的患者癥狀得到改善。舍曲林的不良反應包括失眠、腹瀉和幻覺等。由于舍曲林由肝臟代謝，對于晚期纖維化患者應謹慎使用。

4 侵入性治療

侵入性治療適用于對上述藥物治療無反應的患者。患者可進行體分子吸附劑循環系統(MARS)[37]、血漿置換(Plasmapheresis)[38]和鼻膽管引流(ENBD)[15，39], 分別通過減少BA、膽紅素、ATX等潛在致癢原，進而改善PBC相關瘙癢癥。這些治療效果只能持續幾天或幾周，通常短期內瘙癢會復發。肝移植(LT)可作為對藥物和侵入性治療無效的嚴重PBC相關瘙癢癥的最后手段。

5 實驗性治療

5.1 回腸頂端膽汁酸轉運蛋白(IBAT/ASBT)抑制劑

IBAT/ASBT抑制劑是一種正在研究治療PBC相關瘙癢癥的新型藥物，可以降低BA的重吸收[40]。一項針對伴有瘙癢的PBC患者臨床隨機對照試驗[41]表明，與安慰劑相比, IBAT抑制劑可以顯著緩解瘙癢，這與BA水平降低和ATX水平降低有關。常見的副作用是腹瀉和腹痛, 33%的患者出現腹瀉, 14%的患者出現腹痛，這可能會限制其臨床應用。

5.2 光療

紫外線B(UVB)對PBC伴有治療藥物難治性瘙癢有一定作用。在一項觀察病例系列[42]中，平均治療次數(26±7)次(平均光療時間8周), 92%的PBC患者報告瘙癢明顯改善，僅有1例出現紅斑, 1例出現感覺異常。有學者[43]提出, UVB光療可能會減少瘙癢的感覺，一方面，因為其與真皮表皮連接處的瘙癢受體(角質細胞和瘙癢特異性神經末梢)相互作用; 另一方面，其可能改變或滅活了致癢原。

5.3 屈大麻酚

屈大麻酚中的活性物質δ-9-四氫大麻酚已被證實在調節傷害感受通路、減輕夜間膽汁淤積性瘙癢和改善睡眠方面具有公認的作用[44]。一個小病例系列[45]報道了在3個因PBC引起的難治性瘙癢的受試者中使用屈大麻酚，每天3次，口服5 mg, 瘙癢完全緩解。雖然屈大麻酚在瘙癢中的作用機制尚不清楚，但該物質具有鎮痛作用，對瘙癢可能產生類似影響。

6 小 結

對于PBC患者而言，瘙癢是一種常被低估的癥狀，具有顯著的個體差異，不同程度上影響了患者的生活質量。本文總結了目前關于PBC相關瘙癢癥發病機制的研究，并評估了目前常見的實驗性治療方案。現階段，對于PBC相關瘙癢癥機制的研究主要集中在致癢原的篩查上。BA仍為主要致癢原，其中DCA的作用凸顯; 而組胺的作用逐漸被否定。在治療上，陰離子交換樹脂仍是目前最常用、有效及高安全性的治療藥物; 貝特類藥物與UDCA聯用在緩解癥狀及疾病進展方面具有較好的應用前景; 而IBAT能夠同時降低BA及ATX水平，但其不良反應發生率較高，仍需進一步臨床驗證。

綜上所述，篩查PBC相關瘙癢癥的潛在致癢原以及對現有方案進行驗證，仍是下一步的主要研究方向。