原發(fā)性淚小管淚總管交界處黏膜惡性黑色素瘤一例報道并文獻復(fù)習(xí)

常雙雙，張曉俊

(1.南京醫(yī)科大學(xué)，江蘇 南京 210000； 2.南京醫(yī)科大學(xué) 第二附屬醫(yī)院，江蘇 南京 210000)

黏膜黑色素瘤占所有黑色素瘤的1%～2%，其中25%～50%位于頭部和頸部[1]，來源于淚道的惡性黑色素瘤(以下簡稱惡黑)更是罕見報道，來自淚囊的黑色素瘤報道不足50例[2]，來源于鼻淚管的僅報道了4例[3- 5]，來源于淚小管、淚總管的尚未見報道。超低的發(fā)病率導(dǎo)致診治認識的不足。作者報告1例病理診斷為淚小管淚總管交界處惡黑、于局部切除術(shù)后7個月后原位復(fù)發(fā)并遠處轉(zhuǎn)移患者的資料，復(fù)習(xí)相關(guān)文獻，探討該病的臨床表現(xiàn)、眼科專科檢查、影像學(xué)特征及最新治療動態(tài)，以期增加臨床醫(yī)生對該病的認識。

1 病例資料

1.1 首次診療

患者女，68歲，因“右眼血性分泌物3月余”于2017年8月7日入院，2個月前曾于外院行右眼淚道新生物部分切除術(shù)，病理提示圓細胞可能，缺乏免疫組化結(jié)果。

專科檢查：雙眼視力1.0；右眼上瞼近內(nèi)眥部紅腫，上淚小點口見肉芽樣新生物自淚道突出(圖1)，球結(jié)膜、瞼結(jié)膜均未見色素沉著；余未見明顯異常。淚道沖洗：右眼沖洗針頭自上淚小點進入可觸及上淚道管腔前上壁腫物，質(zhì)軟、無壓痛，探針可觸及骨壁，沖洗通暢。淚道內(nèi)窺鏡自右眼上淚小點進入，見上淚道管腔有一肉芽樣新生物，質(zhì)軟，暗紅色，觸之易出血，有蒂，蒂部附著于上淚小管與淚總管交界處，淚囊、鼻淚管結(jié)構(gòu)完整，未見異常；自下淚小點進入，下淚小管管腔光滑，未見明顯新生物。鼻旁竇CT平掃：淚囊造影未見明顯異常，內(nèi)眥部軟組織增厚。

圖1 右眼上淚小點處眼前節(jié)照片 見右眼淚小點處伸出來自淚道的肉芽樣新生物

同年8月8日予分離、剪除新生物。8月14日病理診斷：黏膜惡黑(圖2)。建議患者擴大切除范圍，患者拒絕。

圖2 2017年8月14日第1次淚道新生物病理檢查結(jié)果 HE×200 見小圓細胞；EnVision法免疫組化：S- 100(+)，MelanA(+)，CKpan(-)，CD31(血管+)，CD34(血管+)，Erg(血管+)，CD20(B細胞+)，Ki- 67(約80%)

同年9月發(fā)現(xiàn)內(nèi)眥部新生物生長，正電子發(fā)射計算機斷層顯像(positron emission tomography- computed tomography, PET- CT)示右眼內(nèi)眥部脫氧葡萄糖(fluorodeoxyglucose, FDG)攝取信號略增高，全身未見轉(zhuǎn)移。9月9日于上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院眼科行“右內(nèi)眥新生物切除術(shù)”，術(shù)后病理提示炎性組織。但醫(yī)生詢問病史后仍建議眼眶內(nèi)容物剜除，患者拒絕。

同年12月28日于波士頓Dana- Farber癌癥研究所就診，修改診斷為右側(cè)結(jié)膜黑色素瘤，醫(yī)生認為結(jié)膜黑色素瘤總體傾向于局部復(fù)發(fā)，若復(fù)發(fā)則局部控制即可。并于馬薩諸塞州眼耳專科醫(yī)院行面部磁共振(MR)檢查，示右側(cè)鼻淚管軟組織增強，殘留腫瘤難排除。

1.2 二次診療

2018年2月26日患者因“右眼有血性分泌物1 d”再次入院。

專科檢查：右眼視力0.6，左眼視力0.8；右眼淚小點在位，淚小點處未見明顯新生物；余未見明顯異常。淚道沖洗：右眼通暢，沖洗探針未觸及軟性阻擋，可觸及骨壁。MR鼻旁竇平掃：右側(cè)淚囊區(qū)軟組織增厚及右側(cè)鼻淚管上段黏膜增厚(圖3)；增強掃描后見該處明顯強化(圖4)。

圖3 2018年3月8日鼻旁竇MR平掃圖像 平掃厚度3 mm，僅能見淚囊區(qū)，未見淚小管、淚總管處，右側(cè)淚囊區(qū)軟組織增厚及右側(cè)鼻淚管上段黏膜增厚

圖4 2018年3月8日鼻旁竇MR增強掃描圖像 厚度3 mm，僅能見淚囊區(qū)，未見淚小管、淚總管處，增強掃描后見黏膜增厚處明顯強化，表明血運豐富

2018年3月9日行右眼淚道新生物切除加人工淚道置管置入術(shù)，術(shù)中見上淚小管和淚總管移行處管壁內(nèi)組織增生，予切除。術(shù)后病理診斷惡黑(圖5)。

圖5 2018年3月13日第2次淚道新生物病理檢查結(jié)果 HE×200 見多灶擠壓變形的異型細胞；EnVision法免疫組化：S- 100(散在+)，HMB45(散在+)，MelanA(散在+)，CKpan(-)，LCA(-),Ki- 67(約30%+)

后行擴大切除術(shù)，術(shù)中完整切除淚小管、淚總管、淚囊、骨性平面以上的鼻淚管。術(shù)后病理報告：右淚道病灶區(qū)、上淚小管惡黑殘留；右眼下淚小管、淚囊及鼻淚管均未見腫瘤殘留(圖6)。建議眼眶內(nèi)容物剜除，患者拒絕。復(fù)行PET- CT檢查：右眼內(nèi)眥部攝取信號明顯增高，球后信號增高，肺部結(jié)節(jié)信號異常增高。后患者去世失訪。

圖6 2018年3月23日第3次淚道病灶病理檢查結(jié)果 HE×200 見小圓細胞；EnVision法免疫組化：S- 100(+),MelanA(散在+)，HMB45(+)，Ki- 67(散在細胞+)

2 討 論

普遍認為黑色素瘤細胞系來源于神經(jīng)外胚層的黑色素細胞遷徙而來[6]，但Jakobiec等[7]利用免疫組化生物標志物MARF- 1、MiTF發(fā)現(xiàn)淚囊上皮內(nèi)存在正常的樹突狀黑色素細胞，暫未有學(xué)者研究淚小管、淚總管上皮內(nèi)、底層間質(zhì)是否亦存在黑色素細胞。黑色素瘤的發(fā)生機制暫未明確，已有研究證明我國部分黏膜惡黑患者存在BRAF基因突變(23.3%)[8]、CKIT基因突變(10.2%)[9]，這提供了新的治療靶點。

淚道引流系統(tǒng)惡黑十分罕見，隱匿性強，轉(zhuǎn)移率高，預(yù)后極差。日本報告的15例淚囊惡黑中，局部復(fù)發(fā)率26.7%，轉(zhuǎn)移率53.3%，術(shù)后2年死亡率35.7%[10]。已報告的4例鼻淚管惡黑轉(zhuǎn)移率75.0%，術(shù)后9個月死亡率50%[3- 5]。檢索關(guān)于淚小管淚總管交界處惡黑的國內(nèi)外文獻尚未見報道。極低的發(fā)病率、隱匿的發(fā)病部位易致誤診、漏診，錯過早期治療。淚小管淚總管交界處惡黑與淚囊處、鼻淚管處惡黑同系淚道引流系統(tǒng)發(fā)生，其血性分泌物、易轉(zhuǎn)移、預(yù)后差的特點相似，但體征、影像學(xué)檢查等輔助檢查有較大區(qū)別。

淚道引流系統(tǒng)惡黑大都有出血表現(xiàn)，44%有淚囊惡黑出血[11]，100%有鼻淚管惡黑間歇性血淚、75%有鼻出血[3- 5]；本例淚小管和淚總管交界處惡黑者表現(xiàn)為血性分泌物。這提示腫瘤血運豐富、質(zhì)脆。

本例腫瘤位置表淺，淚點口即可見肉芽樣新生物自淚道內(nèi)突出，沖洗探針即可觸及生長于淚道較淺處的腫瘤，一定程度上有助于早發(fā)現(xiàn)，而淚道其它部位如淚囊、鼻淚管等的病變，位置深，病變隱匿性強，不易被發(fā)現(xiàn)而致延誤診治；淚道內(nèi)窺鏡下直視下觀察病灶大小、質(zhì)地、顏色、定位，微創(chuàng)下取病灶活檢，有助于早期明確診斷。患者雖然早期行部分切除術(shù)，但未夠徹底，也未能予放化療等輔助治療，最終因遠處轉(zhuǎn)移死亡。

鼻內(nèi)窺鏡也有助于發(fā)現(xiàn)淚道其他部位腫瘤，但有時醫(yī)生忽視內(nèi)窺鏡檢查，導(dǎo)致誤診或延遲診斷。Lewis等[5]經(jīng)淚道內(nèi)窺鏡發(fā)現(xiàn)可疑鼻淚管惡黑時，CT示腫瘤已侵犯竇口鼻道復(fù)合體、延伸至篩竇前，而此前患者曾因溢淚2年余而接受過3次局灶切除治療，缺乏內(nèi)窺鏡、病理診斷描述，最后患者死于骨轉(zhuǎn)移。

影像學(xué)檢查有極高的輔助診斷價值，提示病灶位置、范圍、侵襲周圍組織情況。遺憾的是本例患者CT與MR檢查均未發(fā)現(xiàn)病灶，可能是本例患者MR平掃、加強分層厚度為3 mm，3D DUCT厚度為0.8 mm，CT厚度1 mm，仍不夠精細，出現(xiàn)漏診。如此影像分層掃描對淚小管、淚總管仍顯粗略，提示臨床醫(yī)生應(yīng)提前與影像技術(shù)人員溝通，盡可能精細掃描，以減少漏診。實際上，不僅是淚道腫瘤，淚道的其它疾患如淚小管炎、淚囊炎、淚道阻塞等，臨床上即使行淚道造影，也常因為切層不夠精細而導(dǎo)致病灶發(fā)現(xiàn)的遺漏。CT表現(xiàn)雖然無特異性改變，但骨窗能敏感發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)破壞，有助于術(shù)前明確分期[12]，而惡黑上皮細胞型比非上皮細胞型更易破壞骨質(zhì)、造成轉(zhuǎn)移[13]。據(jù)報道：淚囊、鼻淚管惡黑早期腫塊界限分明、密度均勻[14]；晚期多不規(guī)則，界限不清，可侵犯眼眶、鼻竇[15]。MR是有潛力的特征性影像學(xué)檢查，由于黑色素有順磁性，T1加權(quán)可表現(xiàn)高信號，T2加權(quán)低信號，但黏膜黑色素瘤黑色素本就含量少、不均勻，加之易出血干擾更可致信號不典型[16]。增強MR掃描信號增強，表明病灶有豐富的血運。

病理診斷是腫瘤診斷的金標準。雖然細胞形態(tài)上變化豐富、大部分黏膜惡黑的黑色素含量較低甚至無，易誤診、漏診，但輔助免疫組化、分子檢測大大提高了惡黑的檢出率[13]。本例患者第1次的外院病理檢查僅描述了細胞形態(tài)而忽略了免疫組化，導(dǎo)致漏診，后典型惡黑免疫組化標志物HMB45、S- 100、MelanA、Ki67均陽性，診斷明確。

病理確診惡黑后無論影像學(xué)表現(xiàn)如何，早期行PET- CT檢查十分必要，可發(fā)現(xiàn)其他影像學(xué)檢查不能發(fā)現(xiàn)的轉(zhuǎn)移灶。本例復(fù)發(fā)時影像學(xué)檢查未發(fā)現(xiàn)異常，PET- CT檢查時已出現(xiàn)右眼球后、肺部結(jié)節(jié)轉(zhuǎn)移，Subramaniam等[2]亦報告PET- CT檢查發(fā)現(xiàn)解剖正常但信號活躍的Ⅱ級頸淋巴結(jié)。淚道惡黑轉(zhuǎn)移率高，死亡與遠處轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。日本報告15例淚囊惡黑者轉(zhuǎn)移率為53.3%，死于轉(zhuǎn)移者占57.1%，鼻淚管惡黑轉(zhuǎn)移率為75.0%，死于轉(zhuǎn)移者占66.7%[10]。早期行PET- CT檢查排除轉(zhuǎn)移，有助于準確評估腫瘤分期、避免多余治療。

目前公認的頭頸部黏膜惡黑分期參照第8版美國癌癥聯(lián)合會(American Joint Committee on cancer, AJCC)癌癥分期系統(tǒng)[12]，我國的腫瘤分期尚在建立中。2020年頒布的適合我國國情的中國臨床腫瘤學(xué)會(Chinese Society of Clinical Oncology, CSCO)黑色素瘤診療指南提出，可切除的鼻腔、鼻旁竇及鼻咽部黏膜黑色素瘤總的治療原則為盡量整塊切除，禁忌局部擠壓和力求切緣陰性，切除范圍可包括腫瘤邊界外1.5～2 cm外觀正常黏膜(包括衛(wèi)星灶)[17]；術(shù)后化療使用替莫唑胺加順鉑可延長無復(fù)發(fā)生存時間[18]；術(shù)后放療可改善局部控制率，但未證實可延長生存期[19]。重離子放射治療因特有的深度劑量分布，能使大部分吸收劑量沉積于腫瘤部位，有廣闊的惡黑治療應(yīng)用前景[19- 20]。若測序攜帶BRAFV600、CKIT突變，可試行相應(yīng)抑制劑治療。對不可切除的腫瘤，PD- 1單抗加阿昔替尼方案可獲較好療效[17]。

淚道惡黑發(fā)病率極低，因病例報告有限，暫無總結(jié)性研究，但預(yù)后極差，易發(fā)生局部復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移，5年生存率低。因此對有可疑臨床表現(xiàn)，如出現(xiàn)血性分泌物、淚點處淚道新生物伸出、血淚、內(nèi)眥部無痛性腫塊等，應(yīng)提高警惕，進行全面的輔助檢查、嚴格的排查，行淚道沖洗、內(nèi)窺鏡檢查、影像學(xué)檢查，術(shù)中不能忽略送病理檢查，病理活檢輔助免疫組化；如病理檢查確診惡黑，需早期行全身PET- CT檢查，以早期發(fā)現(xiàn)早期治療，挽救患者生命。

確診后可依據(jù)指南試行合理的手術(shù)整塊切除，后轉(zhuǎn)至腫瘤科行放化療，若測序攜帶BRAFV600、CKIT突變，可試行相應(yīng)抑制劑治療。注意定期檢測局部復(fù)發(fā)，定期行淚道內(nèi)窺鏡、鼻內(nèi)窺鏡檢查，定期行全身PET- CT檢查排除全身轉(zhuǎn)移。