自測用血糖監(jiān)測系統(tǒng)注冊審評的探討與監(jiān)管建議

葉朝付，楊笑鶴，曾葉，寇艷芹，王宇航

浙江省醫(yī)療器械審評中心 a. 審評科；b. 不良事件監(jiān)測科，浙江 杭州 311121

引言

近30多年來，我國糖尿病患病率顯著增加[1]，血糖監(jiān)測系統(tǒng)從只能在醫(yī)院檢測血糖，發(fā)展到患者家庭自測血糖，持續(xù)葡萄糖監(jiān)測，甚至無創(chuàng)血糖監(jiān)測[2]。

自1974年德國寶林曼公司設計出了第一代血糖儀——Reflomat以來，市場上陸續(xù)涌現(xiàn)出眾多快速微創(chuàng)的血糖檢測系統(tǒng)。從國內(nèi)外已批準上市的產(chǎn)品來看，以基于電化學法的血糖儀和血糖試紙產(chǎn)品為主流。隨著信息化的日益成熟及人工智能技術(shù)的快速發(fā)展，血糖檢測產(chǎn)品也發(fā)生了新變化，出現(xiàn)了更加方便、快捷、智能、易操作的One-code、Auto-coding等新機型及微流控多參測試儀。按照我國醫(yī)療器械監(jiān)管法規(guī)的要求，有創(chuàng)自測用血糖屬于第二類醫(yī)療器械，由各省藥品監(jiān)管部門負責審批。

隨著新技術(shù)的發(fā)展以及應用場景的不斷延伸，血糖產(chǎn)品及配套軟件的設計輸入與輸出發(fā)生了新變化，由此帶來的產(chǎn)品風險和監(jiān)管風險也發(fā)生了新變化，這也為監(jiān)管人員和從業(yè)者提出了越來越多的挑戰(zhàn)。本文通過對我國境內(nèi)已上市產(chǎn)品的情況、國內(nèi)外法規(guī)的要求、注冊審評問題探討進行梳理匯總分析，旨在為相關(guān)產(chǎn)品的生產(chǎn)企業(yè)以及審評審批監(jiān)管提供參考。

1 注冊產(chǎn)品概況

經(jīng)查詢國家藥品監(jiān)督管理局數(shù)據(jù)庫，截至2021年6月24日，在已批準上市的血糖試紙產(chǎn)品中，包括國產(chǎn)產(chǎn)品119個，進口產(chǎn)品79個；從方法學上看，以葡萄糖氧化酶法和葡萄糖脫氫酶法為主；產(chǎn)品用于定量檢測。已批準上市的血糖儀，包含99個國產(chǎn)產(chǎn)品，56個進口產(chǎn)品。已批準上市的包含血糖在內(nèi)的多參測試產(chǎn)品，包括國產(chǎn)50個，進口13個；多參測試項目包含血糖、膽固醇、尿酸、血酮等。已批準上市的血糖數(shù)據(jù)管理軟件中僅有1個為國產(chǎn)產(chǎn)品。

2 注冊審評相關(guān)問題探討

2.1 國內(nèi)外上市前監(jiān)管法規(guī)

中國、歐盟和美國都有專門的標準對自測用血糖監(jiān)測系統(tǒng)進行監(jiān)管要求，分別對應為GB/T 19634:2005[3]、ISO 15197:2013[4]、FDA-2013-1445[5]和 FDA-2013-1446[6]。但不同的標準對血糖監(jiān)測系統(tǒng)的性能要求存在一定的差異[7]，以準確度為例（表1）。

表1 國內(nèi)外準確性對比分析

從表1可以看到，國內(nèi)現(xiàn)行的標準GB/T 19634:2005對血糖監(jiān)測系統(tǒng)的系統(tǒng)準確性要求是低于歐盟和美國標準的。有別于臨床生化實驗室的設備，作為自測用血糖監(jiān)測系統(tǒng)，其面臨的應用場景更具挑戰(zhàn)性，包括多變的環(huán)境溫濕度、非專業(yè)人士的操作等，都會導致測量的準確性受到影響。隨著GB/T 19634-2021[9]新版本的發(fā)布，其系統(tǒng)準確性的要求從±20%提升到了±15%，基本上與歐盟的標準要求保持一致，但仍低于美國標準。

2.2 系統(tǒng)性風險問題

由于血糖測試條和血糖儀是作為系統(tǒng)聯(lián)合進行驗證評價的，按照我國醫(yī)療器械上市前監(jiān)管法規(guī)要求，血糖測試條部分按照《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》（原國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第44號）[10]要求提交注冊資料，儀器部分按照《關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》（原國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第43號）[11]要求提交注冊資料。在實際注冊申報時，由于歸屬法規(guī)體系的差異，企業(yè)的選擇可能帶來一定的監(jiān)管風險[12]。如對于越來越熱的One code、Auto-coding等涉及校準代碼卡或參考測量系統(tǒng)變更的情況，從注冊證及其附件載明的事項看，有變化的是試劑部分，即原注冊證及說明書載明的主要組成成分中校準代碼卡發(fā)生了變更（可選配）。企業(yè)往往選擇試劑部分走新增適用機型的許可事項變更渠道，但深究其變更可能帶來的風險，當中可能涉及試條的布局方式、檢測識別方法、校準方式、溯源體系、軟件等的一系列變化；對于以降低批間差來實現(xiàn)One code方式的試條，還可能帶來性能指標的變化，此時注冊單元的劃分就需要慎重考量。總之，作為系統(tǒng)性聯(lián)合評價的產(chǎn)品，風險考量應充分。

2.3 臨床評價問題

按照我國醫(yī)療器械上市前監(jiān)管法規(guī)要求，自測用血糖試條需開展臨床試驗，其配套血糖儀需開展臨床評價，且在《家用體外診斷醫(yī)療器械注冊技術(shù)審查指導原則》[13]中明確規(guī)定了在臨床確認環(huán)節(jié)應開展用戶現(xiàn)場評估，其主要目標是確認在非專業(yè)人士和專業(yè)人士進行比較測試時，某一特定家用體外診斷醫(yī)療器械測試性能水平是否相當。在企業(yè)提交的注冊申報資料中，往往缺少該部分的評價，或者是基于開展消費者認知能力評價時，需要進行知情同意，備案臨床試驗機構(gòu)意愿不強烈，常常通過企業(yè)性能評估的方式進行評價。其次，企業(yè)在機構(gòu)開展臨床試驗過程中，通常難以獲得聲稱的異常樣本，包括高值樣本和低值樣本。

2.4 基于醫(yī)療器械軟件問題

隨著新技術(shù)、新應用的層出不窮，醫(yī)療器械軟件在全球范圍內(nèi)迅速發(fā)展，在診斷、治療、預后管理等領(lǐng)域獲得廣泛應用，給醫(yī)療行業(yè)帶來了巨大的便利，促進了我國醫(yī)療水平的整體提升。

2015年9月11日，國務院發(fā)布了《國務院辦公廳關(guān)于推進分級診療制度建設的指導意見》[14]，提出“逐漸形成基層首診、雙向轉(zhuǎn)診、急慢分治、上下聯(lián)動的分級診療模式”。糖尿病作為常見慢性病之一，未來其分級診療的實施必然是以醫(yī)療數(shù)據(jù)和患者信息互通為前提，血糖信息化建設將為響應國家醫(yī)改號召實現(xiàn)分級診療提供硬件基礎(chǔ)。基于此，市面上出現(xiàn)了一體化管理產(chǎn)品，存在的形式包括以軟件組件或獨立軟件實現(xiàn)的患者信息管理、院內(nèi)床位信息管理、血糖檢測、歸檔查詢、危機值處理、設備管理、質(zhì)控管理、賬戶管理、會診（遠程）等模塊于一體的信息化管理模式。這類信息化系統(tǒng)可與醫(yī)院信息、電子病歷和實驗室信息管理等系統(tǒng)進行數(shù)據(jù)傳輸，也可以通過有線、無線等方式與其他手持端設備進行數(shù)據(jù)通信，也可以結(jié)合臨床醫(yī)生工作站進行信息展示，從而實現(xiàn)全院患者血糖信息的管理模式[15-16]。

獨立軟件作為新興技術(shù)產(chǎn)品，技術(shù)審評應重點關(guān)注其核心算法和數(shù)據(jù)安全性要求。其中數(shù)據(jù)安全主要包括健康數(shù)據(jù)在進行有線或者無線的傳輸過程中，是否有數(shù)據(jù)被破解泄露的風險、軟件是否存在后門，導致個人健康數(shù)據(jù)被非法利用，甚至流失至境外的風險，或通過技術(shù)手段可以干擾或者影響，甚至鎖定器械的風險等。

2.5 基于微流控技術(shù)的多參數(shù)監(jiān)測系統(tǒng)問題

微流控技術(shù)指的是在微米尺度下對微小量級的流體進行精準操控的一種技術(shù)，可以有效降低內(nèi)外源物質(zhì)、血液中紅細胞、溫濕度等因素的干擾，從而使產(chǎn)品測試精準度獲得極大的提升[17-18]。

即時檢驗產(chǎn)品微流控技術(shù)的核心點主要在于生物敏感試劑的選擇、電極材料的選擇、原輔料性能的波動、生產(chǎn)過程和環(huán)境的控制、內(nèi)外源干擾物質(zhì)和操作因素的影響等。技術(shù)審評過程中應關(guān)注申報產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)組成、工作原理以及檢測項目組合的臨床必要性。其中，應重點關(guān)注申報產(chǎn)品生物敏感試劑選擇的原則，對于光學類（包括熒光、吸光光度法、化學發(fā)光等）檢測產(chǎn)品，應關(guān)注是否具有良好的光學性能以及較低的干擾信號，而電化學類產(chǎn)品應關(guān)注電極制備的工藝路線是否成熟。工作原理中，要注意是否明確申報產(chǎn)品的微流體驅(qū)動方式，如離心力驅(qū)動、電滲驅(qū)動、毛細作用驅(qū)動等。多參數(shù)監(jiān)測系統(tǒng)應結(jié)合多參數(shù)系統(tǒng)產(chǎn)品的適用范圍/預期用途、適用人群、預期使用環(huán)境、禁忌癥，以及產(chǎn)品的主要風險中，對多參數(shù)監(jiān)測系統(tǒng)的安全性特征，危害、可預見的事件序列和危害處境等進行綜合判斷。

2.6 基于血糖監(jiān)測系統(tǒng)不良事件問題

本文選取2019年1月至2021年7月國家醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測信息系統(tǒng)收到的浙江省相關(guān)的血糖監(jiān)測系統(tǒng)的可疑不良事件報告進行描述性統(tǒng)計，共有可疑不良事件報告1239份。經(jīng)過數(shù)據(jù)歸整和處理，剔除報告內(nèi)容不完整或描述過于簡單無法判斷的，情況不清的無效報告17份，有效報告1222份。將有效報告按故障術(shù)語庫進行分類歸整可分到二級，個別難以歸整的均納入其他，如D0508，D（Device）是故障編碼的符號，05為一級術(shù)語分類，08為二級術(shù)語分類。

從圖1可以看到，D0508（結(jié)果或讀值不準確）、D0507（設備無輸出）、D0502（顯示或可視反饋問題）占比最多，每年都達到總不良事件的60%以上，是主要的不良事件類型。其中，D0508占比最多，其主要表現(xiàn)形式包括：測量值偏高、血糖餐后比餐前低、連續(xù)測試結(jié)果不穩(wěn)定等。D0507和D0502的故障表現(xiàn)形式則主要表現(xiàn)為儀器不顯示結(jié)果和黑屏、閃屏或顯示不穩(wěn)定等。這可能與器械的可用性相關(guān)，可用性包括操作的便捷程度、防呆設計、說明書的可讀性等。自測類產(chǎn)品的用戶通常是未經(jīng)過專業(yè)訓練的非專業(yè)人士。可用性不強，導致患者在自測時操作存在偏差，進而導致測試結(jié)果的偏差。這類問題值得引起后續(xù)注冊審評對于產(chǎn)品可用性的評價。

圖1 2019—2021年浙江省血糖監(jiān)測系統(tǒng)不良事件匯總

3 監(jiān)管建議

（1）加強法規(guī)和標準的宣貫與培訓。從血糖檢測系統(tǒng)的準確性而言，美國FDA的標準要求最為嚴格，我國即將生效的新版標準要求和歐盟要求基本等同，相較于現(xiàn)行的GB/T 19634-2005版更為嚴苛，對市面上的血糖自我監(jiān)測系統(tǒng)提出了更高的要求，生產(chǎn)企業(yè)應提早做好新標準的應對措施以及相應驗證工作。

（2）基于生產(chǎn)企業(yè)在臨床試驗過程中異常樣本的難以獲得性，建議國家建立相應的樣本庫，加快企業(yè)上市的周期，實現(xiàn)醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)的高質(zhì)量發(fā)展。

（3）進一步提升審評人員的審評能力。監(jiān)管總是滯后于產(chǎn)業(yè)發(fā)展的，為了實現(xiàn)與產(chǎn)業(yè)發(fā)展的步調(diào)一致，加強新知識的學習與培訓是必然的長期要求，而如何通過體系建設實現(xiàn)與有資質(zhì)的監(jiān)管人員同步學習與考核，需要不斷地摸索與嘗試。

（4）加強技術(shù)審評關(guān)于不良事件信息的挖掘。通過對近三年血糖監(jiān)測系統(tǒng)不良事件的數(shù)據(jù)分析，主要的不良事情表現(xiàn)為結(jié)果或讀值不準確，以及檢測過程中不能顯示血糖測量值等問題，最終導致臨床診治錯誤并延誤病情的治療。基于此，生產(chǎn)企業(yè)應做好不良事件數(shù)據(jù)的分析工作，為產(chǎn)品設計開發(fā)或者是產(chǎn)品工藝優(yōu)化提供輸入要求，減少不良事件的發(fā)生，不斷提高產(chǎn)品的準確性。同時，技術(shù)審評部門應重點關(guān)注不良事件的常見問題，引導企業(yè)加強說明書中關(guān)于注意事項以及警示信息的標識。

（5）加強上市后的監(jiān)管。運用有效的數(shù)字監(jiān)管手段，及時做好新標準實施的宣貫工作，不斷加強產(chǎn)品的上市后監(jiān)管工作，包括各種專項監(jiān)督檢查和抽驗工作等。

4 總結(jié)

信息化技術(shù)與傳統(tǒng)血糖產(chǎn)品的結(jié)合以及基于微流控技術(shù)多參數(shù)的檢測是該類產(chǎn)品未來的發(fā)展方向之一，作為技術(shù)進步的產(chǎn)物，獨立軟件、微流控技術(shù)在給人民生命健康帶來福音和希望的同時，也不可避免地產(chǎn)生了相應的安全隱患和風險，尤其是健康數(shù)據(jù)和設備數(shù)據(jù)的安全成為技術(shù)審評關(guān)注的重點，也是評價該類產(chǎn)品是否準予上市的最主要條件。

本文通過對血糖監(jiān)測系統(tǒng)產(chǎn)品關(guān)于準確度評價要求、注冊單元劃分、臨床評價要求以及醫(yī)療器械軟件等新技術(shù)和歷年不良事件匯總情況進行探討分析，以期望為醫(yī)療器械相關(guān)研發(fā)、生產(chǎn)、監(jiān)管和使用單位提供參考。與此同時，加強新興技術(shù)醫(yī)療器械的有效監(jiān)管，已經(jīng)迫在眉睫。通過各種監(jiān)管手段和方式實現(xiàn)降低其安全性風險，提高其可靠性和安全性，更好地服務于公眾健康。審評不是監(jiān)管的最終目的，確保醫(yī)療器械的安全和有效才是目標。