自測用血糖監測系統注冊審評的探討與監管建議

葉朝付，楊笑鶴，曾葉，寇艷芹，王宇航

浙江省醫療器械審評中心 a. 審評科；b. 不良事件監測科，浙江 杭州 311121

引言

近30多年來，我國糖尿病患病率顯著增加[1]，血糖監測系統從只能在醫院檢測血糖，發展到患者家庭自測血糖，持續葡萄糖監測，甚至無創血糖監測[2]。

自1974年德國寶林曼公司設計出了第一代血糖儀——Reflomat以來，市場上陸續涌現出眾多快速微創的血糖檢測系統。從國內外已批準上市的產品來看，以基于電化學法的血糖儀和血糖試紙產品為主流。隨著信息化的日益成熟及人工智能技術的快速發展，血糖檢測產品也發生了新變化，出現了更加方便、快捷、智能、易操作的One-code、Auto-coding等新機型及微流控多參測試儀。按照我國醫療器械監管法規的要求，有創自測用血糖屬于第二類醫療器械，由各省藥品監管部門負責審批。

隨著新技術的發展以及應用場景的不斷延伸，血糖產品及配套軟件的設計輸入與輸出發生了新變化，由此帶來的產品風險和監管風險也發生了新變化，這也為監管人員和從業者提出了越來越多的挑戰。本文通過對我國境內已上市產品的情況、國內外法規的要求、注冊審評問題探討進行梳理匯總分析，旨在為相關產品的生產企業以及審評審批監管提供參考。

1 注冊產品概況

經查詢國家藥品監督管理局數據庫，截至2021年6月24日，在已批準上市的血糖試紙產品中，包括國產產品119個，進口產品79個；從方法學上看，以葡萄糖氧化酶法和葡萄糖脫氫酶法為主；產品用于定量檢測。已批準上市的血糖儀，包含99個國產產品，56個進口產品。已批準上市的包含血糖在內的多參測試產品，包括國產50個，進口13個；多參測試項目包含血糖、膽固醇、尿酸、血酮等。已批準上市的血糖數據管理軟件中僅有1個為國產產品。

2 注冊審評相關問題探討

2.1 國內外上市前監管法規

中國、歐盟和美國都有專門的標準對自測用血糖監測系統進行監管要求，分別對應為GB/T 19634:2005[3]、ISO 15197:2013[4]、FDA-2013-1445[5]和 FDA-2013-1446[6]。但不同的標準對血糖監測系統的性能要求存在一定的差異[7]，以準確度為例（表1）。

表1 國內外準確性對比分析

從表1可以看到，國內現行的標準GB/T 19634:2005對血糖監測系統的系統準確性要求是低于歐盟和美國標準的。有別于臨床生化實驗室的設備，作為自測用血糖監測系統，其面臨的應用場景更具挑戰性，包括多變的環境溫濕度、非專業人士的操作等，都會導致測量的準確性受到影響。隨著GB/T 19634-2021[9]新版本的發布，其系統準確性的要求從±20%提升到了±15%，基本上與歐盟的標準要求保持一致，但仍低于美國標準。

2.2 系統性風險問題

由于血糖測試條和血糖儀是作為系統聯合進行驗證評價的，按照我國醫療器械上市前監管法規要求，血糖測試條部分按照《關于公布體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》（原國家食品藥品監督管理總局公告2014年第44號）[10]要求提交注冊資料，儀器部分按照《關于公布醫療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》（原國家食品藥品監督管理總局公告2014年第43號）[11]要求提交注冊資料。在實際注冊申報時，由于歸屬法規體系的差異，企業的選擇可能帶來一定的監管風險[12]。如對于越來越熱的One code、Auto-coding等涉及校準代碼卡或參考測量系統變更的情況，從注冊證及其附件載明的事項看，有變化的是試劑部分，即原注冊證及說明書載明的主要組成成分中校準代碼卡發生了變更（可選配）。企業往往選擇試劑部分走新增適用機型的許可事項變更渠道，但深究其變更可能帶來的風險，當中可能涉及試條的布局方式、檢測識別方法、校準方式、溯源體系、軟件等的一系列變化；對于以降低批間差來實現One code方式的試條，還可能帶來性能指標的變化，此時注冊單元的劃分就需要慎重考量。總之，作為系統性聯合評價的產品，風險考量應充分。

2.3 臨床評價問題

按照我國醫療器械上市前監管法規要求，自測用血糖試條需開展臨床試驗，其配套血糖儀需開展臨床評價，且在《家用體外診斷醫療器械注冊技術審查指導原則》[13]中明確規定了在臨床確認環節應開展用戶現場評估，其主要目標是確認在非專業人士和專業人士進行比較測試時，某一特定家用體外診斷醫療器械測試性能水平是否相當。在企業提交的注冊申報資料中，往往缺少該部分的評價，或者是基于開展消費者認知能力評價時，需要進行知情同意，備案臨床試驗機構意愿不強烈，常常通過企業性能評估的方式進行評價。其次，企業在機構開展臨床試驗過程中，通常難以獲得聲稱的異常樣本，包括高值樣本和低值樣本。

2.4 基于醫療器械軟件問題

隨著新技術、新應用的層出不窮，醫療器械軟件在全球范圍內迅速發展，在診斷、治療、預后管理等領域獲得廣泛應用，給醫療行業帶來了巨大的便利，促進了我國醫療水平的整體提升。

2015年9月11日，國務院發布了《國務院辦公廳關于推進分級診療制度建設的指導意見》[14]，提出“逐漸形成基層首診、雙向轉診、急慢分治、上下聯動的分級診療模式”。糖尿病作為常見慢性病之一，未來其分級診療的實施必然是以醫療數據和患者信息互通為前提，血糖信息化建設將為響應國家醫改號召實現分級診療提供硬件基礎。基于此，市面上出現了一體化管理產品，存在的形式包括以軟件組件或獨立軟件實現的患者信息管理、院內床位信息管理、血糖檢測、歸檔查詢、危機值處理、設備管理、質控管理、賬戶管理、會診（遠程）等模塊于一體的信息化管理模式。這類信息化系統可與醫院信息、電子病歷和實驗室信息管理等系統進行數據傳輸，也可以通過有線、無線等方式與其他手持端設備進行數據通信，也可以結合臨床醫生工作站進行信息展示，從而實現全院患者血糖信息的管理模式[15-16]。

獨立軟件作為新興技術產品，技術審評應重點關注其核心算法和數據安全性要求。其中數據安全主要包括健康數據在進行有線或者無線的傳輸過程中，是否有數據被破解泄露的風險、軟件是否存在后門，導致個人健康數據被非法利用，甚至流失至境外的風險，或通過技術手段可以干擾或者影響，甚至鎖定器械的風險等。

2.5 基于微流控技術的多參數監測系統問題

微流控技術指的是在微米尺度下對微小量級的流體進行精準操控的一種技術，可以有效降低內外源物質、血液中紅細胞、溫濕度等因素的干擾，從而使產品測試精準度獲得極大的提升[17-18]。

即時檢驗產品微流控技術的核心點主要在于生物敏感試劑的選擇、電極材料的選擇、原輔料性能的波動、生產過程和環境的控制、內外源干擾物質和操作因素的影響等。技術審評過程中應關注申報產品的結構組成、工作原理以及檢測項目組合的臨床必要性。其中，應重點關注申報產品生物敏感試劑選擇的原則，對于光學類（包括熒光、吸光光度法、化學發光等）檢測產品，應關注是否具有良好的光學性能以及較低的干擾信號，而電化學類產品應關注電極制備的工藝路線是否成熟。工作原理中，要注意是否明確申報產品的微流體驅動方式，如離心力驅動、電滲驅動、毛細作用驅動等。多參數監測系統應結合多參數系統產品的適用范圍/預期用途、適用人群、預期使用環境、禁忌癥，以及產品的主要風險中，對多參數監測系統的安全性特征，危害、可預見的事件序列和危害處境等進行綜合判斷。

2.6 基于血糖監測系統不良事件問題

本文選取2019年1月至2021年7月國家醫療器械不良事件監測信息系統收到的浙江省相關的血糖監測系統的可疑不良事件報告進行描述性統計，共有可疑不良事件報告1239份。經過數據歸整和處理，剔除報告內容不完整或描述過于簡單無法判斷的，情況不清的無效報告17份，有效報告1222份。將有效報告按故障術語庫進行分類歸整可分到二級，個別難以歸整的均納入其他，如D0508，D（Device）是故障編碼的符號，05為一級術語分類，08為二級術語分類。

從圖1可以看到，D0508（結果或讀值不準確）、D0507（設備無輸出）、D0502（顯示或可視反饋問題）占比最多，每年都達到總不良事件的60%以上，是主要的不良事件類型。其中，D0508占比最多，其主要表現形式包括：測量值偏高、血糖餐后比餐前低、連續測試結果不穩定等。D0507和D0502的故障表現形式則主要表現為儀器不顯示結果和黑屏、閃屏或顯示不穩定等。這可能與器械的可用性相關，可用性包括操作的便捷程度、防呆設計、說明書的可讀性等。自測類產品的用戶通常是未經過專業訓練的非專業人士。可用性不強，導致患者在自測時操作存在偏差，進而導致測試結果的偏差。這類問題值得引起后續注冊審評對于產品可用性的評價。

圖1 2019—2021年浙江省血糖監測系統不良事件匯總

3 監管建議

（1）加強法規和標準的宣貫與培訓。從血糖檢測系統的準確性而言，美國FDA的標準要求最為嚴格，我國即將生效的新版標準要求和歐盟要求基本等同，相較于現行的GB/T 19634-2005版更為嚴苛，對市面上的血糖自我監測系統提出了更高的要求，生產企業應提早做好新標準的應對措施以及相應驗證工作。

（2）基于生產企業在臨床試驗過程中異常樣本的難以獲得性，建議國家建立相應的樣本庫，加快企業上市的周期，實現醫療器械產業的高質量發展。

（3）進一步提升審評人員的審評能力。監管總是滯后于產業發展的，為了實現與產業發展的步調一致，加強新知識的學習與培訓是必然的長期要求，而如何通過體系建設實現與有資質的監管人員同步學習與考核，需要不斷地摸索與嘗試。

（4）加強技術審評關于不良事件信息的挖掘。通過對近三年血糖監測系統不良事件的數據分析，主要的不良事情表現為結果或讀值不準確，以及檢測過程中不能顯示血糖測量值等問題，最終導致臨床診治錯誤并延誤病情的治療。基于此，生產企業應做好不良事件數據的分析工作，為產品設計開發或者是產品工藝優化提供輸入要求，減少不良事件的發生，不斷提高產品的準確性。同時，技術審評部門應重點關注不良事件的常見問題，引導企業加強說明書中關于注意事項以及警示信息的標識。

（5）加強上市后的監管。運用有效的數字監管手段，及時做好新標準實施的宣貫工作，不斷加強產品的上市后監管工作，包括各種專項監督檢查和抽驗工作等。

4 總結

信息化技術與傳統血糖產品的結合以及基于微流控技術多參數的檢測是該類產品未來的發展方向之一，作為技術進步的產物，獨立軟件、微流控技術在給人民生命健康帶來福音和希望的同時，也不可避免地產生了相應的安全隱患和風險，尤其是健康數據和設備數據的安全成為技術審評關注的重點，也是評價該類產品是否準予上市的最主要條件。

本文通過對血糖監測系統產品關于準確度評價要求、注冊單元劃分、臨床評價要求以及醫療器械軟件等新技術和歷年不良事件匯總情況進行探討分析，以期望為醫療器械相關研發、生產、監管和使用單位提供參考。與此同時，加強新興技術醫療器械的有效監管，已經迫在眉睫。通過各種監管手段和方式實現降低其安全性風險，提高其可靠性和安全性，更好地服務于公眾健康。審評不是監管的最終目的，確保醫療器械的安全和有效才是目標。