慢性病患者自我注射器的研究進展

杜秋靜，黃明君，馮金華，李卡

1. 四川大學華西醫院 護理學院，四川 成都 610041；2. 四川大學華西醫院 a. 日間服務中心；b. 肝膽胰外科，四川 成都 610041

引言

隨著社會經濟的發展及老齡化程度的加深，全球慢性病的流行形勢和疾病負擔日趨嚴峻[1]，據統計，全球由慢性病導致的死亡人數在總死亡人數的占比高達73%[2]。為應對慢性病帶來的挑戰，患者自我管理策略應運而生[3]。大量研究表明，自我管理有利于改善慢性病患者的健康相關結局、自我效能，同時在降低醫療成本方面也具有潛在效益[4-5]。許多慢性病如糖尿病、銀屑病關節炎、脊柱關節炎等需要長期注射藥物維持治療[6-8]，注射治療的長期性為患者的自我注射治療提供了契機。Schiff等[9]指出自我注射是慢性病綜合治療管理生態系統中的重要組分，具有提高患者疾病管理的自控力和自我效能、減輕患者心理負擔、減輕醫務人員工作負擔等優勢，但目前自我注射依然面臨著一些挑戰，如患者的針頭恐懼癥，對疼痛、刺痛等注射反應的恐懼擔憂，依從性不足，給藥方式不正確等。為解決以上問題，國內外研究者以“便捷、智能、精準、經濟、生態、安全”為理念，從結構和功能出發，針對不同的慢性病設計、研發了多種自我注射器。本文綜述了國內外慢性病患者自我管理中自我注射器的研究進展，以期為更優質的自我注射器的研發提供借鑒和啟示。

1 自我注射器的研究進展

1.1 國內自我注射器的研究進展

文獻回顧顯示，我國自我注射器主要應用于糖尿病的胰島素治療領域。有調查顯示，在全國糖尿病患病人群中，約70%的患者正在接受胰島素注射治療[10]。目前，國內市面上的胰島素注射器主要有普通1 mL注射器、一次性無菌胰島素注射器、胰島素筆和無針注射器四種[11]。值得注意的是，國內在售的所有胰島素注射器與國外同類產品相比，普遍智能化、信息化、自動化水平偏低；且普通1 mL注射器和一次性無菌胰島素注射器在注射時存在患者疼痛感明顯、耐受性較差等局限性；胰島素筆則存在無法實現微量注射、使用壽命較短、疼痛、感染等問題。胰島素無針注射器基于高壓射流的原理將胰島素輸注入患者皮下組織，臨床研究證據表明，胰島素無針注射器與胰島素筆相比，患者治療依從性更好并且注射后具有更好的血糖控制水平，與有針注射器相比，具有便捷、安全及減少低血糖和皮膚硬結等胰島素注射不良反應的優勢[12]，同時，還可消除患者的針頭恐懼癥、減輕疼痛，更適合患者的自我注射，深受糖尿病患者青睞。

但遺憾的是，由于經濟、技術水平等的限制，國內無針注射器的研發和應用起步都較晚，發展還不夠成熟。無針注射又稱射流注射，是利用高壓氣體、彈簧等動力源產生的瞬間高壓將注射器內的藥劑通過噴嘴形成一股高壓噴射流，以約100 m/s的速度穿透皮膚組織達到皮下層釋放藥效的過程[13]。早在2008年，劉琳[11]就研發了一種劑量可調型無針注射器，該注射器采用自制的高強度彈簧作為動力源，通過機械原理實現注射劑量的自動調節。之后的十幾年間，國內涌現出了多種無針自我注射器的相關專利，如蘇州肯美威機械制造有限公司設計了一種便于用戶自我注射的無針注射器，并申請了發明專利，該裝置的自動性體現在注射器殼體尾部設計了扳機來控制活塞的鎖扣和釋放，用戶只需按動按鈕即可實現自我注射[14]。北京快舒爾公司發明了一種預裝藥品的無針注射器，該設備由藥管和動力裝置兩部分組成，動力裝置具有控制發射和預防錯誤操作的功能，并且該裝置成本較低，具有良好的市場研發前景[15]。鑒于預充式無針注射器只能一次性使用的局限性，隨后該公司又發明了一種“吸藥-注射”一體化的無針注射器，該設計將儲藥罐放置于注射器內，吸藥和注射可在一次使用時全部完成，且儲藥罐可更換，因此可實現設備的重復使用，具有生態性，并且該設備還可調節吸藥和注射的速度[16]。此外，隨著研究者對無針注射器的不斷改進，胰島素無針注射器逐步在我國醫療設備市場興起，實現了由設想到應用的突破。2012年，由普華筑金科技公司研發的名為“瑞速?”的無針注射器成為我國首個獲批上市的國產胰島素無針注射器。隨后，北京快舒爾醫療技術公司、樂普醫療器械公司等陸續研發了更適合糖尿病患者獨立注射的胰島素無針注射器[12]，但值得一提的是，目前國內已上市的胰島素無針注射產品普遍價格昂貴、結構復雜、體型較大，并且偶爾會出現疼痛和出血等不良反應，因此亟待從材料、技術層面進一步研制經濟實惠、方便攜帶、無不良反應的無針自我注射器，以更好地造福我國廣大糖尿病患者。

1.2 國外自我注射器的研究進展

1.2.1 糖尿病

國外用于糖尿病患者的胰島素自我注射器主要包括傳統胰島素注射器、胰島素筆和無針注射器。1924年，Becton Dickinson 公司制造了世界上第一支胰島素注射器；1954年，首個一次性胰島素玻璃注射器HypakTM（ BD公司）問世；到20世紀60年代中期，一次性胰島素塑料注射器逐漸涌入市場。之后的幾十年間，傳統胰島素注射器經歷了一系列改進，由于針頭更細、口徑更小、一次性使用等特性，其在減輕疼痛和針頭相關感染的發生率方面展現出一定優勢[17]。傳統胰島素注射器雖然經歷了上述發展，但是仍然存在著劑量準確性差、每日需要多次穿刺、給患者帶來負面的心理影響、安全性差等問題，這些問題的存在降低了患者自我注射治療的依從性，從而導致血糖控制情況不理想。2016年，美敦力公司上市了一種適用于傳統胰島素注射器的注射輔助設備，即i-Port高級注射端口，它是一種可以附著在皮膚上的小而離散的貼片，并可在72 h內保持與皮膚的黏附。因此，它避免了對皮膚的直接穿刺，有利于減輕患者的疼痛感[18]。研究表明，該注射輔助設備對改善糖尿病患者的自我胰島素治療依從性、降低低血糖事件的發生率也是有利的[18]。雖然當下傳統胰島素注射器的市場接受度越來越低，但由于其價格低廉、操作簡便，對于經濟條件不佳的患者而言仍然是一個較好的選擇，未來可從結構、材質等方面對該類注射器進行進一步改進，比如研發出針頭更細、口徑更小、材質兼具生態性和經濟性的一次性胰島素注射器。此外，如何最大限度地降低注射時的感染風險、增加其使用的安全性也是研究者需要考慮的問題。

首款胰島素筆由諾和諾德公司于1985年推出，與注射器相比，胰島素筆具有更好的使用靈活性、注射劑量準確性和長期成本效益[19]。胰島素筆的使用顯示了更好的血糖控制效果，并得到了糖尿病患者的廣泛接受。胰島素筆也經歷了一系列改進，如針頭變得更細且更安全、胰島素浪費更少、生產成本更低、外觀趨于個性化、使用更省力等，以上改進減輕了穿刺時的疼痛，同時增強了易用性和便利性[20]。如諾和諾德公司于2011年推出的Flex-Touch胰島素筆，該胰島素筆的啟用按鈕由按壓式變為觸摸式，顯著增加了設備的易用性[21]。第二代胰島素筆更傾向于智能化，主要體現在“記憶功能”上。這些設備集成了USB或藍牙功能，可實現高效的血糖監控和注射信息管理，這不僅有利于提高患者治療的依從性、改善其血糖控制水平，也使得患者使用滿意度得到了極大的提高。2007年，禮來公司推出了世界上首款帶記憶功能的數字胰島素筆，該設備可儲存注射日期、時間、劑量等信息。“連接筆”是第三代胰島素筆，其功能不僅限于“記憶”，如Companion Medical公司于2017年推出的一款支持藍牙連接的無線胰島素筆可與智能手機連接，患者可通過智能手機界面查看注射信息、調節注射劑量，同時還可實現注射信息與醫療保健機構的共享[22]。但是胰島素筆也具有一定的局限性，如成本相對較高、難以注射混合型胰島素、用戶界面友好性欠佳等。未來胰島素筆在克服以上局限性的同時，進一步的發展方向還包括：① 內置“計算器”的智能筆：血糖監測儀所得的數據可通過無線的方式自動傳輸到智能筆，筆中內置“計算器”通過準確計算及時地為患者追加所需胰島素的劑量，同時還可通過算法的創新實現注射劑量的準確預測；② 內置“計算機”的智能筆：計算機可自動生成包含血糖、糖化血紅蛋白等健康參數的報告，并通過無線的方式傳輸到患者端（智能手機）和（或）醫療保健機構端。

20世紀40年代射流技術引入后，胰島素無針注射器（也稱射流注射器）逐步步入市場，該類注射器地出現在糖尿病患者自我治療管理生態系統的建設中具有里程碑式的重要意義[23]。統計顯示，國外已經有近百種類型的無針注射器，相關專利已經超過300件[12]。國外的無針注射器與國內相比也具有更多先進、優質的性能，如Portal Instruments公司推出的Prime?無針注射器是一種機電連接式注射器，可將電能轉換為磁能產生高速氣流，實現半秒內將1 mL藥物有效輸送入人體，同時還能通過藍牙與聯網設備連接，用戶可通過智能手機查看治療進程，醫療保健機構也可通過聯網系統為患者提供定制的疾病治療和管理方案。盡管無針注射器在糖尿病患者胰島素治療的有效性和安全性方面展現出極大的優勢，但仍然存在著一些局限性，如藥液滲漏、價格昂貴、耗材大等，這將對患者的血糖控制造成一定的不良影響，從而導致患者注射治療的依從性降低[12]。因此，未來無針注射器還應向更加經濟化、便捷化方向發展，以提升其普惠性。

1.2.2 慢性炎癥性疾病

近年來，腫瘤壞死因子拮抗劑生物制劑在治療一系列慢性炎癥性疾病（如類風濕關節炎、銀屑病關節炎、脊柱關節炎）中的有效性和安全性已得到證明[7-8,24]。由于腫瘤壞死因子拮抗劑本質是蛋白質分子而容易被消化系統分解，因此通常通過注射給藥[24]。目前，國外主要有三種用于慢性炎癥性疾病患者的腫瘤壞死因子拮抗劑的自我注射器：預充式注射器、預充式筆和電子注射器。預充式注射器是由針頭和注射器組成的注射系統，該類注射器內預先裝有適當劑量的藥物，其優勢在于可減少注射過程的時間、減少微生物污染的機會、減小注射劑量的誤差[25]。眾多公司對該類注射器的物理特性進行了改進使其更適用于患者的自我注射，如 Smart Design、OXO International和UCB Celltech公司共同研發了一種適用于類風濕關節炎患者的符合人體工程學設計的新型預充式注射器，該注射器具有鋸齒狀的橡膠拇指墊、堅固的柱塞桿、細長的指狀凸緣、橢圓形塑料筒或套筒以及特別設計的針頭帽，這些設計均有利于提高患者自我注射的控制力和舒適度[24]。還有公司研發了一種用于潰瘍性結腸炎患者自我注射的注射完成后針頭可自動回縮的預充式注射器，該設計增加了設備使用的安全性[25]。預充式筆是一種可實現注射過程自動化的自我注射器。為增加其使用的便利性、增強患者使用的信心，預充式筆也經歷了一系列功能和結構上的改進，如通過按壓或觸摸按鈕自動啟用、針頭隱藏、注射開始和完成時發出提示信號、符合人體工程學設計的把手、觀察注射過程的窗口等[26]。電子注射器是在預充式筆的基礎上研發的，但其具有更多智能化的技術特性。Domańska等[27]報道了一種用于慢性炎癥性疾病患者自我注射賽妥珠單抗的電子注射器ava?，該裝置可重復使用并可借助先進的電子信息技術來支持疾病管理，如屏幕指示、儲存注射日志、控制注射速度等。該設備還采用特別的設計來加強其使用的安全性，如皮膚傳感器設計，當注射器與皮膚分離時，針頭自動回縮；內置的藥物信息芯片可確保藥物ID和有效期的正確性。以上例子均提示，慢性病患者自我注射器的研發要以患者需求為導向，充分考慮患者的疾病特性，向著更高層次的便利化、精準化、生態化、舒適化、安全化、智能化方向發展。

1.2.3 其他慢性病

國外研究者對自我注射器在多發性硬化癥、系統性紅斑狼瘡和偏頭痛治療方面的應用也予以了相關報道。多發性硬化癥是一種中樞神經系統的慢性退行性自身免疫性疾病，迄今為止還沒有治愈的方法[28]。干擾素β和醋酸格拉默是治療復發緩解型多發性硬化癥的一線藥物，且通過皮下或肌肉注射給藥。目前，國外市面上有兩種先進的電子注射設備用于多發性硬化癥的治療。一種是注射干擾素β-1a的RebiSmart?，另一種是注射干擾素β-1b的BETACONNECT?。兩種裝置均可調節注射速度、深度，并且都具有注射信息提示、注射記錄自動儲存和共享的功能。但RebiSmart?帶有一個大型顯示屏，不利于患者隨身攜帶，也不適用于存在視力障礙的患者；而BETACONNECT?的纖細外型可能更便于手部和（或）手臂存在障礙的患者使用[29]。系統性紅斑狼瘡和偏頭痛患者的自我注射器的設計更突出自動性。Sheikh等[30]的研究發現，一種由彈簧驅動以實現自動化并且帶有注射劑量指示窗口的新型預充式自動注射器對活動性系統性紅斑狼瘡患者自我注射貝利馬單抗具有良好的適用性、安全性和耐受性。Andre等[31]則比較了偏頭痛患者對三種舒馬曲坦皮下自動注射器的偏好，結果顯示患者更傾向于選擇操作便捷、攜帶方便、注射聲音小的自動注射器。

2 小結與展望

功能多樣的自我注射器的涌現為需要長期注射治療的慢性病患者帶來了福音。目前，通過對結構和功能的改進和升級，自我注射器已具有很高程度的便捷性和安全性，但由于核心技術的限制、數據共享標準和規范不統一、數據儲存安全性不佳等問題，自我注射器在智能性方面仍具有很大的提升空間[28]。此外，隨著自我注射器功能越來越多樣化，其生產成本和價格也隨之升高，大大降低了其普惠性[30]。因此，自我注射器未來的研究應更加注重其智能性和普惠性的提升。