區域動脈灌注化療聯合明膠海綿顆粒栓塞治療不可切除胃底賁門癌的有效性及安全性

徐明洲，何明，范小斌

南陽醫學高等專科學校第一附屬醫院1介入科，2消化內科，河南 南陽 473058

胃癌的發病率居全球惡性腫瘤前五位，患者生存率較低，胃近端、賁門和食管-胃交界處是胃癌常見的發生部位[1-2]。賁門癌是發生于食管-胃交界處、腫瘤中心位于食管-胃交界處上方1 cm至下方2 cm之間的惡性腫瘤[3]。早期胃癌患者通常無顯著不適，發展至中晚期才會出現一些臨床癥狀，且賁門癌易發生轉移和侵襲，嚴重威脅患者的生命安全[4-5]。當胃癌患者無法進行手術治療時，化療是一種選擇，但是化療對機體具有較大刺激，患者的耐受性不理想，療效有待提高[6]。胃左動脈主要對胃底賁門腫瘤進行供血，因此在胃左動脈進行灌注化療可增大藥物在腫瘤局部的濃度，以達到較好的臨床療效[7]。但此種高濃度藥物狀態具有一過性，無法實現長期化療的需要，因此，臨床中需要更加安全有效的方案，以低劑量的藥物及栓塞劑達到良好的效果，從而降低化療不良反應，提高患者耐受性。研究發現，明膠海綿顆粒在冠心病、肥厚型心肌病、外周血管疾病及腫瘤的介入治療中發揮了重要作用[8-10]。但目前有關明膠海綿顆粒與區域動脈灌注化療聯合治療不可切除胃底賁門癌的研究尚未見報道。本研究探討區域動脈灌注化療聯合明膠海綿顆粒栓塞對不可切除胃底賁門癌的治療效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2019年1月至2020年12月于南陽醫學高等專科學校第一附屬醫院接受治療的不可切除胃底賁門癌患者的病歷資料。納入標準：①年齡≥18歲；②經病理檢查確診為晚期胃癌，不宜接受手術切除治療；③無其他消化系統疾病。排除標準：①臨床資料不全；②對明膠海綿顆粒過敏。根據納入和排除標準，本研究共納入120例患者。根據治療方法的不同將患者分為對照組和觀察組，每組60例，對照組患者采用區域動脈灌注化療，觀察組患者采用區域動脈灌注化療聯合明膠海綿顆粒栓塞治療。對照組中，男32例，女28例；年齡51～69歲，平均（59.14±4.27）歲。觀察組中，男40例，女20例；年齡51～68歲，平均（59.18±5.02）歲。兩組患者的性別、年齡比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經醫院倫理委員會審批通過，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 治療方法

對照組患者采用區域動脈灌注化療。采用Seldinger技術，使用5F胃左動脈導管，選擇性插管至腹腔動脈干，以8 ml/s的速度注射25 ml碘海醇，進行腹腔動脈干造影。觀察腫瘤血供情況，對胃左動脈進行藥物灌注。對膈下動脈、肝左動脈等參與腫瘤供血的動脈實施同樣的灌注治療。化療藥物為50 mg表柔比星、1000 mg氟尿嘧啶及60 mg順鉑，每種化療藥物以生理鹽水稀釋至100 ml，30 min內使用導管緩慢推注。兩次灌注間隔1個月。

觀察組患者采用區域動脈灌注化療聯合明膠海綿顆粒栓塞治療，區域動脈灌注化療方法與對照組相同，再應用明膠海綿顆粒進一步栓塞，直至將腫瘤血管完全栓塞。栓塞過程必須避免栓塞劑反流進入血管。

1.3 觀察指標及評價標準

①依據實體瘤療效評價標準[11]評價兩組患者的治療效果，分為完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、疾病穩定（stable disease，SD）、疾病進展（progressive disease，PD），總有效率=（CR+PR）例數/總例數×100%。②分別于治療前及治療后1個月采集兩組患者的空腹靜脈血3～5 ml，分離血清，置于-80℃冰箱中待檢。采用酶聯免疫吸附試驗檢測血清胃泌素（gastrin，GAS）、血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、缺氧誘導因子-1α（hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α）水平，試劑盒購自北京九強生物技術股份有限公司，采用Abbott i2000全自動免疫分析儀（購自美國雅培公司）測定血清胃蛋白酶原Ⅰ（pepsinogen Ⅰ，PGⅠ）和胃蛋白酶原Ⅱ（pepsinogen Ⅱ，PGⅡ）水平。③比較兩組患者的不良反應發生情況及6個月生存率。

1.4 統計學方法

采用SPSS 20.0軟件對數據進行統計分析。計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數資料以例數和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 治療效果的比較

觀察組患者的總有效率為91.67%（55/60），高于對照組患者的78.33%（47/60），差異有統計學意義（χ2=4.183，P=0.041）。（表1）

表1 兩組患者的治療效果

2.2 胃腸激素水平的比較

治療前，兩組患者的PGⅠ、PGⅡ、GAS水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后1個月，兩組患者的PGⅠ、PGⅡ和GAS水平均高于本組治療前，且觀察組患者的PGⅠ、PGⅡ和GAS水平均高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。（表2）

表2 治療前后兩組患者胃腸激素水平的比較

2.3 VEGF、HIF- 1 α水平的比較

治療前，兩組患者的VEGF、HIF-1α水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后1個月，兩組患者的VEGF、HIF-1α水平均低于本組治療前，且觀察組患者的VEGF、HIF-1α水平均低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。（表3）

表3 治療前后兩組患者VEGF、HIF- 1α水平的比較

2.4 不良反應發生情況的比較

觀察組患者的不良反應總發生率為6.67%（4/60），與對照組患者的13.33%（8/60）比較，差異無統計學意義（χ2=1.482，P=0.224）。（表4）

表4 兩組患者的不良反應發生情況

2.5 生存情況的比較

觀察組患者的6個月生存率為91.67%（55/60），高于對照組患者的75.00%（45/60），差異有統計學意義（χ2=6.000，P=0.014）。

3 討論

胃底賁門癌患者的早期癥狀不顯著，缺乏特異性，因此在早期不易被確診，當患者感到明顯不適而就醫時，往往錯失了手術治療機會。對于此類患者，臨床常采用化療延長患者的生存期。介入治療能夠為化療建立一條體表直達腫瘤區域的“高速公路”，其借助灌注化療藥物或免疫抑制劑來殺傷腫瘤細胞[12-13]。根據藥代動力學模型，動脈灌注較靜脈給藥更具有區域性優勢[14]。

動脈灌注化療栓塞是先通過導管將化療藥物灌注到腫瘤供血動脈內，再對腫瘤供血動脈實施栓塞，使藥物集中于腫瘤組織及其轉移路徑中，這種模式對腫瘤的殺傷效果較好，化療療效較好[15-16]。研究顯示，腹部器官的血藥濃度可以達到全身靜脈用藥的10倍左右，而外周血清藥物濃度卻明顯降低[17]。此外，局部保持高劑量的化療藥物可以殺傷腫瘤細胞，還能夠減少不良反應，栓塞劑沉積能夠顯著阻斷腫瘤血供通路，并且可以使腫瘤細胞攝取更多的化療藥物，上述現象可能與化療栓塞導致腫瘤細胞缺血后誘導的跨膜離子泵失效有關[18-19]。本研究結果顯示，觀察組患者的總有效率高于對照組（P＜0.05）；治療后1個月，兩組患者的PGⅠ、PGⅡ和GAS水平均高于本組治療前，且觀察組患者的PGⅠ、PGⅡ和GAS水平均高于對照組。分析原因如下：①實施區域動脈灌注化療時，結扎腫瘤血管主要涉及非主要供血血管，既能使腫瘤局部出現缺血缺氧狀況，還能顯著降低靶器官的血流量，誘導腫瘤細胞發生壞死。②明膠海綿顆粒能夠精準進入穿孔分支近段以封堵破口，對血管穿孔的治療效果顯著；且其具有緊密的內部結構，使其流動性減弱，黏性增加，縮短穿孔出血的時間，成功栓塞后可繼續使用抗血小板藥物，雙重作用降低血栓的發生風險。明膠海綿顆粒本身無藥理作用，不會對患者產生額外的刺激與傷害，對胃的刺激也較小，能夠提高PGⅠ、PGⅡ和GAS水平，減少手術并發癥。

本研究結果還顯示，治療后1個月，兩組患者的VEGF、HIF-1α水平均低于本組治療前，且觀察組患者的VEGF、HIF-1α水平均低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。這可能是因為局部灌注化療聯合明膠海綿顆粒栓塞可加速腫瘤細胞發生壞死，阻斷向腫瘤供應血液的通路。明膠海綿顆粒不會產生其他不良反應，與組織的相容性較好，其被釋放進入動脈中，可以快速發揮網架作用形成血栓，安全性較好。此外，兩組患者的不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；觀察組患者的6個月生存率高于對照組（P＜0.05）。說明應用明膠海綿顆粒栓塞后未增加不良反應，區域動脈灌注化療聯合明膠海綿顆粒栓塞方案不僅可以抑制腫瘤發展，而且安全性較好。但本研究仍存在不足，納入病例數較少，且缺乏對患者的長期隨訪，在今后的研究中還需要進一步完善。

綜上所述，區域動脈灌注化療聯合明膠海綿顆粒栓塞對不可切除胃底賁門癌的治療效果較好，可改善患者的胃腸功能，降低VEGF、HIF-1α水平，提高近期生存率，且未增加不良反應，具有較好的應用價值。