1例胃腸道轉(zhuǎn)移性惡性黑色素瘤及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)△

王曉英，隋昕珂，張迪，王敏，黃鑫，李逗，王國(guó)棟，李連勇#

1戰(zhàn)略支援部隊(duì)特色醫(yī)學(xué)中心消化科，北京 100101

2涇源縣人民醫(yī)院內(nèi)科，寧夏 固原 756400

惡性黑色素瘤（malignant melanoma，MM）是一種較為少見(jiàn)的惡性腫瘤，黑色素細(xì)胞起源于神經(jīng)外胚層的神經(jīng)嵴細(xì)胞，分布于皮膚、眼、口腔、消化道、呼吸道、生殖系統(tǒng)的黏膜，眼球的睫狀體、虹膜、脈絡(luò)膜，以及腦膜的脈絡(luò)膜等處，只要有神經(jīng)嵴細(xì)胞存在的組織就有可能發(fā)生MM[1]。MM占惡性腫瘤的1%～3%，而胃腸道轉(zhuǎn)移可發(fā)生在原MM病灶切除數(shù)年后，缺乏特異的癥狀、體征，易被誤診，生前確診率僅占全部MM患者的1.5%～4.0%[2]。MM惡性程度高，發(fā)病部位隱匿，早期缺乏特異性的臨床癥狀，易局部復(fù)發(fā)并伴發(fā)血行或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。晚期MM患者以肝轉(zhuǎn)移（80%）和腦轉(zhuǎn)移（8%～46%）為主，一旦轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后明顯較差，局部轉(zhuǎn)移患者的5年生存率為68.0%，而遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者的5年生存率僅為11.8%[3]。本文對(duì)1例小腸轉(zhuǎn)移性MM患者的病歷資料進(jìn)行報(bào)道，并對(duì)近二十年中國(guó)42例MM患者的病歷資料進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，以提高臨床對(duì)MM的認(rèn)識(shí)，為臨床MM的早診斷、早治療提供參考。

1 病歷資料

患者男，53歲，因“間斷下腹脹痛2個(gè)月，加重伴排氣、排便減少2周”于2018年7月在戰(zhàn)略支援部隊(duì)特色醫(yī)學(xué)中心住院治療。既往無(wú)腹部手術(shù)史；2016年曾行左足MM原位癌切除術(shù)，術(shù)后病理證實(shí)為MM（0期），切緣陰性，術(shù)后隨訪局部未見(jiàn)明顯異常。2018年5月出現(xiàn)無(wú)明顯誘因的下腹部脹痛，右下腹為甚，無(wú)放射痛；伴有呃逆、噯氣、惡心、納差，進(jìn)食量明顯減少；然后表現(xiàn)為下腹脹痛間斷發(fā)作，伴有乏力。入院前2周下腹部脹痛明顯加重，伴排氣減少，大便3～4天1次，就診于戰(zhàn)略支援部隊(duì)特色醫(yī)學(xué)中心，門(mén)診以“腸梗阻”收入院。入院后腹部增強(qiáng)CT顯示：回腸壁局限性管壁增厚，均勻強(qiáng)化，周?chē)喟l(fā)淋巴結(jié)影，考慮淋巴瘤可能（圖1A）。正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像（position emission tomography，PET）/CT檢查結(jié)果顯示：回腸階段性壁厚并代謝活性增高，考慮淋巴瘤，腹盆腔多發(fā)代謝活性增高淋巴結(jié)（圖1B、1C）。結(jié)腸鏡檢查結(jié)果顯示：進(jìn)鏡至小腸距回盲瓣約60 cm處可見(jiàn)腫物堵塞腸腔，呈灰紅色，質(zhì)硬，易出血（圖1D）。結(jié)腸鏡標(biāo)本病理學(xué)檢查結(jié)果顯示：小腸梭形細(xì)胞惡性腫瘤，細(xì)胞異型明顯，核分裂象易見(jiàn)，核仁顯著。免疫組化結(jié)果顯示：人黑色素瘤單克隆抗體（human melanoma black-45，HMB45）（+）、S-100（+）、melan A（+）、SMA（+）、轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合IGHM增強(qiáng)子 3（transcription factor binding to IGHM enhancer 3，TFE3）（+）、CD34（-）、結(jié)蛋白（desmin）（-）、LCA（-）、CD117（-）、CK（-）、DOG1（-）、Ki-67（約70%）。剖腹探查術(shù)中所見(jiàn)，距回盲瓣50、70 cm處可見(jiàn)兩個(gè)腫塊，直徑分別為8、10 cm，質(zhì)地較硬，與周?chē)尺B，行小腸腫瘤切除術(shù)，切除小腸近30 cm。術(shù)后病理檢查結(jié)果提示：回腸梭形細(xì)胞腫瘤，細(xì)胞異型性顯著，核分裂象易見(jiàn)，核仁明顯，伴大片壞死；后腹膜送檢顯示組織肉芽腫性炎，多量漿細(xì)胞、泡沫細(xì)胞浸潤(rùn)，未見(jiàn)腫瘤細(xì)胞。免疫組化染色顯示：腫瘤細(xì)胞p53（個(gè)別+）、Ki-67（+80%）、S-100（部分+）、HMB45（散在+）、melan A（+），CD34（-）、CD117（-）、CK（-）、DOG1（-）、程序性死亡受體 1（programmed cell death 1，PDCD1，也稱(chēng)PD-1）（-）、程序性死亡受體配體 1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也稱(chēng)PD-L1）（-）、SMA（-）、TFE3（-）、鼠類(lèi)肉瘤病毒癌基因同源物B1（v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1，BRAF）（-）。最終診斷為小腸轉(zhuǎn)移性MM，患者術(shù)后未行放化療或免疫治療，無(wú)病生存至今。

2 文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

研究顯示，國(guó)內(nèi)外MM的發(fā)病率有較大差異，美國(guó)白色人種中，MM男女發(fā)病率分別為18.3/10萬(wàn)和13.0/10萬(wàn)，占所有惡性腫瘤的4%～5%；中國(guó)MM的發(fā)病率較低，為0.47/10萬(wàn)[4]，但近年來(lái)MM的發(fā)病率呈逐年升高趨勢(shì)，每年新發(fā)病例近2萬(wàn)例，嚴(yán)重威脅居民的生命健康[5]。研究顯示，西方國(guó)家黏膜MM的發(fā)病率不足2%，而中國(guó)直腸、肛門(mén)、外陰、眼、口和鼻咽等部位黏膜MM占所有黑色素瘤的22.6%[5]。因此，本文對(duì)中國(guó)近二十年MM患者的病歷資料進(jìn)行總結(jié)，分析中國(guó)胃腸道轉(zhuǎn)移性MM的特點(diǎn)。目前，中國(guó)原發(fā)性胃腸道MM的病例報(bào)道較少見(jiàn)，胃腸道轉(zhuǎn)移性MM更為罕見(jiàn)，僅有散發(fā)病例的報(bào)道。

以“惡性黑色素瘤”和“轉(zhuǎn)移性”為檢索詞，分別與“胃、十二指腸、小腸、結(jié)腸”聯(lián)合檢索CNKI、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)間2000年1月至2020年11月，共檢索到有明確原發(fā)病灶且存在胃腸道轉(zhuǎn)移性病變的42篇中文文獻(xiàn)[6-47]，加上戰(zhàn)略支援部隊(duì)特色醫(yī)學(xué)中心的1例，共43例胃腸道轉(zhuǎn)移性MM患者（表1）。其中男29例，女14例，發(fā)病年齡21～88歲，平均（57.67±12.41）歲；發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移病灶距原發(fā)病變出現(xiàn)時(shí)間5個(gè)月～31年余，平均45.9個(gè)月；原發(fā)病灶：皮膚25例，黏膜（鼻竇、鼻咽、口腔）9例，眼6例，其他3例；病變累及部位：胃26例，小腸30例（其中十二指腸單獨(dú)受累5例，空腸或回腸單獨(dú)受累10例，同時(shí)累及胃和十二指腸13例，同時(shí)累及十二指腸和空腸1例，同時(shí)累及十二指腸與降結(jié)腸1例），結(jié)腸3例。43例胃腸道轉(zhuǎn)移性MM患者臨床癥狀以腹痛、腹脹及腹部不適（30例，69.8%）最為常見(jiàn)，還可表現(xiàn)為黑便或嘔血（15例，34.9%）、納差、乏力等；病變所致腸套疊7例，腸梗阻6例，腸扭轉(zhuǎn)1例，腸套疊、腸梗阻和腸扭轉(zhuǎn)易出現(xiàn)于小腸轉(zhuǎn)移性MM患者中。胃、十二指腸及結(jié)腸的轉(zhuǎn)移性病變多以胃腸鏡檢查為主要診斷依據(jù)，其余小腸病變的診斷多依據(jù)CT檢查或剖腹探查。31例胃腸道轉(zhuǎn)移性MM患者同期出現(xiàn)了其他部位轉(zhuǎn)移。20例患者獲得隨訪，其中8例于半年內(nèi)死亡；43例患者中11例因腫瘤終末期明確放棄治療，預(yù)計(jì)短期內(nèi)死亡，由此可見(jiàn)，至少19例患者（19/43，44%）的生存期短于半年。

表1 43例胃腸道轉(zhuǎn)移性MM患者的臨床特征

3 討論

與其他惡性腫瘤相比，MM的彌漫性擴(kuò)散轉(zhuǎn)移趨勢(shì)更強(qiáng)，不僅侵襲肝、肺等典型部位，也可侵襲較不常見(jiàn)部位，如胃腸道。研究顯示，60%的MM病死患者存在胃腸道轉(zhuǎn)移，但其中僅1.5%～4.0%的轉(zhuǎn)移在死亡前被發(fā)現(xiàn)[2]，表明多數(shù)胃腸道轉(zhuǎn)移性MM患者在其生前未被診斷，這可能與MM較為罕見(jiàn)，臨床對(duì)其認(rèn)識(shí)不足密切相關(guān)。

胃腸道轉(zhuǎn)移性MM特別值得關(guān)注，因?yàn)槠渑c潛在的病死率有關(guān)[48]。有研究表明，超過(guò)50%的小腸轉(zhuǎn)移腫瘤是MM，小腸因血運(yùn)豐富而成為MM胃腸道轉(zhuǎn)移的最常見(jiàn)部位，與本研究結(jié)果相符。本研究結(jié)果顯示，MM累及部位主要為小腸（69.77%，30/43），其次為胃（60.47%，26/43）、結(jié)腸（6.98%，3/43），與López等[49]報(bào)道的MM累及部位依次為小腸（51%～71%）、胃（27%）、結(jié)腸（22%）相一致，但本研究中小腸和胃受累相當(dāng)，其中十二指腸與胃同時(shí)受累占30.23%（13/43），結(jié)腸受累較少見(jiàn)。

Patel等[50]的研究顯示，從診斷原發(fā)性MM到腸道轉(zhuǎn)移之間的時(shí)間間隔為54個(gè)月。本研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)生消化道轉(zhuǎn)移距原發(fā)病出現(xiàn)時(shí)間5個(gè)月～31年余不等，平均45.9個(gè)月，這極易導(dǎo)致誤診。另外值得一提的是，原發(fā)灶來(lái)源不明的轉(zhuǎn)移性MM的發(fā)病率為4%～9%，被認(rèn)為是原發(fā)病灶可能很小或自行消退[2]。

小腸MM的臨床表現(xiàn)與其他類(lèi)型的胃腸道腫瘤相似。本研究回顧既往病例發(fā)現(xiàn)，雖然患者多存在消化系統(tǒng)癥狀，但腹痛、腹脹、腹部不適等癥狀缺乏特異性，臨床容易忽視，易被漏診、誤診。Lens等[2]指出，胃腸道轉(zhuǎn)移性MM最常見(jiàn)的并發(fā)癥是腸梗阻、消化道出血和穿孔，并發(fā)癥的相應(yīng)癥狀往往成為首發(fā)癥狀。本研究中腸套疊7例、腸梗阻6例、腸扭轉(zhuǎn)1例、消化道出血16例，分別因相應(yīng)癥狀而就診。有研究表明，約50%引起小腸套疊的惡性轉(zhuǎn)移是轉(zhuǎn)移性MM[51]。

胃腸鏡檢查因其操作相對(duì)容易，是胃、十二指腸及結(jié)腸轉(zhuǎn)移性MM的重要檢查手段，CT也對(duì)小腸轉(zhuǎn)移性MM的檢測(cè)有重要意義[52]。本研究中腹部CT增強(qiáng)掃描顯示，小腸壁增厚且均勻強(qiáng)化，與Pandit等[53]的研究結(jié)果相一致。以高18F-氟代脫氧葡萄糖（18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG）攝取為特征的MM轉(zhuǎn)移代謝活動(dòng)增強(qiáng)，有助于克服單純依靠形態(tài)學(xué)評(píng)估的其他成像技術(shù)靈敏度不高的缺點(diǎn)，如對(duì)比度增強(qiáng)CT，這也是目前MM分期的標(biāo)準(zhǔn)[54]。隨著小腸鏡、膠囊內(nèi)鏡的普及，二者亦將成為MM篩查的重要手段。

Bender等[55]將小腸MM轉(zhuǎn)移的病變大體形態(tài)分為息肉樣、空洞樣、浸潤(rùn)性或腸外型。總結(jié)本文納入研究的MM病變大體形態(tài)，可分為以下3個(gè)方面：①結(jié)節(jié)狀、息肉狀腫物，豆粒至10 cm大小，此型多見(jiàn)，可見(jiàn)于全消化道；②隆起潰瘍型腫物，部分呈火山口狀，直徑可達(dá)4～5 cm；③斑點(diǎn)狀腫物，0.2～0.5 cm，可與周邊黏膜平齊，亦可略高于周邊黏膜，見(jiàn)于胃及十二指腸，該型或許是1型或2型的初期表現(xiàn)。此外，小腸MM轉(zhuǎn)移的病變往往多發(fā)，多呈黑色，極少數(shù)無(wú)色素。識(shí)別該病變特點(diǎn)，通過(guò)胃腸鏡及小腸鏡檢查或可達(dá)到早診斷的目的。

組織病理學(xué)檢查是MM診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，免疫組化法主要用于鑒別診斷，S-100蛋白靈敏度較好，但特異度較差；HMB45靈敏度較差，但特異度較好，二者聯(lián)合可提高診斷的準(zhǔn)確度[56]。對(duì)疑似病例需進(jìn)一步行免疫組化檢測(cè)，以進(jìn)行鑒別。

MM轉(zhuǎn)移至胃腸道是整體預(yù)后不良的標(biāo)志，1年生存率為41%[57]，5年生存率為5%[58]。偶然發(fā)現(xiàn)或有癥狀的腸轉(zhuǎn)移通常需要手術(shù)治療，病灶明確且完全切除患者的生存期為（31.0±5.2）個(gè)月，接受姑息性腸旁路手術(shù)或減瘤手術(shù)患者的生存期為（9.6±5.9）個(gè)月，僅接受化療或?qū)ΠY治療患者的生存期為（9.6±3.6）個(gè)月[59]。同樣，Deutsch 等[60]的報(bào)道顯示，接受胃腸道轉(zhuǎn)移病灶完全切除術(shù)患者的平均總生存期為64個(gè)月。即使由于病變嚴(yán)重而無(wú)法進(jìn)行手術(shù)治療，也建議切除胃腸道轉(zhuǎn)移瘤以減輕癥狀或減低并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[61]。由此可見(jiàn)，早診斷、積極手術(shù)治療可明顯延長(zhǎng)MM患者的生存期，但MM的主要治療目標(biāo)仍然是R0切除。已有研究發(fā)現(xiàn)，MM對(duì)傳統(tǒng)放化療的敏感性均較低，療效欠佳，但放化療與靶向藥物或免疫治療聯(lián)合應(yīng)用時(shí)均可發(fā)揮協(xié)同抗腫瘤作用，為MM患者的治療帶來(lái)了希望[62]。由于胃腸道轉(zhuǎn)移性MM患者病例數(shù)較少，手術(shù)聯(lián)合放化療、分子靶向藥物及免疫治療對(duì)患者生存及預(yù)后的影響尚需大量臨床研究進(jìn)行證實(shí)。

綜上所述，胃腸道轉(zhuǎn)移性MM患者的預(yù)后不佳，且總體診斷率較低，通過(guò)對(duì)該疾病臨床特征的總結(jié)，提高對(duì)胃腸道轉(zhuǎn)移性MM的認(rèn)識(shí)，以期獲得早期診斷和早期治療。