急性有機磷農藥中毒血清KL-6、TGF-β水平與呼吸衰竭及預后的相關性

李 鋒，薛 華，翟 梅

急性有機磷農藥中毒是內科常見的一種有機磷農藥中毒危重癥，患者病情發展較快[1]。目前急性有機磷農藥中毒患者病死率已得到控制，但中毒后易并發急性呼吸衰竭，會進一步增加其死亡概率[2]。因此，尋找與呼吸衰竭發生及預后有關的指標，對降低有機磷農藥中毒患者病死率有重要意義。Ⅱ型肺泡細胞表面抗原(KL-6)的高表達可能與急性肺損傷、急性呼吸衰竭等呼吸系統疾病有關[3]。轉化生長因子-β(TGF-β)與平滑肌細胞增殖及血管重塑等有密切聯系，參與慢性阻塞性肺疾病伴呼吸衰竭及多種心血管疾病的發生[4]。因此，本研究探討急性有機磷農藥中毒患者血清KL-6、TGF-β水平與呼吸衰竭及預后的關系，以期為不良預后的早期預測提供參考指標。

1 資料與方法

1.1臨床資料 選取2017年1月—2019年11月于本院住院治療的急性有機磷農藥中毒100例為研究對象。納入標準：符合急性有機磷農藥中毒診斷標準，其診斷要點為：有明確有機磷農藥服用史；存在血清膽堿酯酶活性下降；出現膽堿能神經興奮癥狀和體征。呼吸衰竭診斷要點：在地平面呼吸空氣時，二氧化碳分壓(PaCO2)>50 mmHg，氧分壓(PaO2)<60 mmHg；病歷資料齊全者；經本院倫理委員會批準，患者或家屬知情且同意參加；未合并嚴重腎、肝臟等實質性臟器疾病。排除標準：診治依從性較差，無法自主配合治療；伴有獲得性免疫缺陷綜合征、肺結核等傳染性疾病者；合并惡性腫瘤、循環系統疾病、嚴重免疫系統疾病者。根據有無呼吸衰竭分為呼吸衰竭組67例和非呼吸衰竭組33例。所有患者予以洗胃、解磷定及補液等常規處理。2組性別、年齡、服毒量比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2檢測方法 采集所有患者入院第2天晨起空腹肘靜脈血樣(采集血樣前暫停吸氧15 min)，3000 r/min離心15 min后收集血清，置于-80 ℃冰箱保存待測。采用ELISA檢測2組血清KL-6、TGF-β水平，操作步驟嚴格按照試劑盒說明書進行。采用血氣分析儀檢測2組動脈血PaCO2及PaO2水平。

2 結果

2.1血清KL-6、TGF-β水平 呼吸衰竭組血清KL-6、TGF-β水平高于非呼吸衰竭組(P<0.01)。見表1。

表1 2組急性有機磷農藥中毒血清KL-6、TGF-β水平比較

2.2血氣指標 呼吸衰竭組PaO2低于非呼吸衰竭組，PaCO2高于非呼吸衰竭組(P<0.01)。見表2。

表2 2組急性有機磷農藥中毒血氣指標比較

2.3呼吸衰竭患者血清KL-6、TGF-β水平與血氣指標相關性 Pearson相關分析結果顯示，呼吸衰竭患者血清KL-6與TGF-β水平呈正相關(P<0.05)。呼吸衰竭患者血清KL-6、TGF-β水平均與PaO2呈負相關(r=-0.516,P=0.001;r=-0.523,P<0.001)，與PaCO2呈正相關(r=0.492,P=0.006；r=0.496,P=0.004)。

2.4呼吸衰竭不同預后患者血清KL-6、TGF-β及一般資料、血氣指標比較 根據患者住院期間生存情況分為生存組44例和死亡組23例。死亡組與生存組性別、年齡、服毒量、阿托品用量比較差異無統計學意義(P>0.05)；死亡組KL-6、TGF-β、PaCO2水平高于生存組，PaO2低于生存組(P<0.01)。見表3。

表3 急性有機磷農藥中毒呼吸衰竭不同預后患者一般資料、血清KL-6、TGF-β及血氣指標比較

2.5影響呼吸衰竭患者預后的多因素Cox回歸分析 將呼吸衰竭患者是否死亡作為因變量，以KL-6、TGF-β、PaO2、PaCO2為自變量進行Cox回歸分析，變量賦值：死亡=1，生存=0；KL-6、TGF-β、PaO2、PaCO2為實測值。結果顯示，KL-6是呼吸衰竭患者死亡的獨立危險因素(P<0.01)。見表4。

表4 影響急性有機磷農藥中毒呼吸衰竭患者預后的多因素Cox回歸分析

3 討論

有機磷農藥的脂溶性較強，可透過血腦屏障抑制呼吸中樞導致急性呼吸衰竭[5]。急性有機磷農藥中毒患者發生急性呼吸衰竭是致其死亡的主要原因[6]，探討急性有機磷農藥中毒后呼吸衰竭相關血清生化指標，可能對降低急性呼吸衰竭的發病率及病死率有重要意義。

KL-6主要表達于支氣管上皮細胞的胞膜和胞質、肺泡Ⅱ型上皮細胞及部分支氣管基底細胞[7]。KL-6具有多種生物學功能，包括提高殺傷細胞的細胞毒性，殺死腫瘤細胞；參與成纖維細胞的增殖和遷移[8]。研究表明，KL-6可作為間質性肺疾病臨床診斷和轉歸的評估指標。本研究結果顯示，有機磷農藥中毒后呼吸衰竭組血清KL-6水平高于非呼吸衰竭組，與袁泉等[9]研究結果一致。本研究發現，呼吸衰竭死亡患者血清KL-6水平高于生存患者。提示患者服用有機磷農藥后，部分患者因膽堿酯酶活性異常降低，中毒程度可能相對較重，使得血清KL-6水平異常升高，而KL-6可促進纖維細胞的增殖和遷移，抑制細胞凋亡，加重肺纖維化，進而導致急性肺損傷、呼吸衰竭等，增加患者不良預后發生概率。

TGF-β與組織器官纖維化有關，其高表達可誘導肺動脈外膜增生，導致肺動脈外膜纖維硬化和增厚，進而限制肺血管的擴張，使肺血管順應性下降，血管阻力增加，進而出現阻塞性肺疾病及呼吸衰竭等[10]。本研究結果顯示，有機磷農藥中毒后呼吸衰竭組血清TGF-β水平高于非呼吸衰竭組，與薛維亮和張玲[11]研究結果相似。同時本研究中呼吸衰竭死亡患者血清TGF-β水平高于生存患者。提示患者服用有機磷農藥后可能會造成多種細胞出現缺氧狀態，而此時成纖維細胞和平滑肌細胞會釋放大量TGF-β，誘導肺動脈外膜增生，進而促進細胞外基質合成和堆積，導致肺血管重塑，肺血管順應性降低，管腔狹窄，影響肺血管阻力，造成患者肺部損傷加重，進而發生急性呼吸衰竭[12]。本研究結果還顯示，呼吸衰竭組PaO2低于非呼吸衰竭組，PaCO2高于非呼吸衰竭組，且呼吸衰竭死亡患者PaO2低于生存患者，PaCO2高于生存患者；PaO2與血清KL-6、TGF-β水平呈負相關，PaCO2與血清KL-6、TGF-β水平呈正相關。提示KL-6、TGF-β與患者呼吸困難及呼吸衰竭可能存在一定相關性，且KL-6與TGF-β在呼吸衰竭的發病機制中可能通過協同作用共同參與患者呼吸衰竭的發生發展。

綜上所述，血清KL-6、TGF-β水平與有機磷農藥中毒后呼吸衰竭的發生及預后均有密切關系，二者可能會成為疾病的治療靶點，建議將KL-6、TGF-β水平作為急性有機磷農藥中毒后呼吸衰竭預后預測的參考指標。然而KL-6、TGF-β在疾病進展中的具體分子生物學機制仍不清楚，需更多基礎研究和臨床證據支持。