終末期腎病腎性貧血患者甲狀旁腺激素水平及臨床意義

張東偉，于 源，鄧啟磊

終末期腎病(end-stage renal disease，ESRD)是各種原發和繼發性慢性腎臟疾病發展的終末階段[1]。ESRD患者不僅遭受著腎病本身的折磨還同時承受著并發癥對機體帶來的不利影響，嚴重的并發癥甚至造成患者死亡[2]。腎性貧血作為ESRD較常見的并發癥之一，目前認為主要與腎功能損傷和全段甲狀旁腺激素(iPTH)的異常有關[3]。因疾病進一步發展，患者血肌酐(Scr)和血尿素(BUN)水平出現不同程度的升高[4]，導致ESRD患者腎小球濾過率嚴重下降，促進甲狀旁腺激素(PTH)分泌增加，出現鈣磷代謝障礙，同時iPTH在調節血鈣的同時可以升高紅細胞內鈣離子濃度，使紅細胞內鈣離子超載，進一步導致紅細胞的細胞膜滲透脆性增加而導致貧血；且隨腎功能損傷的加劇，腎臟1-α羥化酶的活性受到抑制同時拮抗1,25-二羥基維生素D3對PTH的抑制作用減弱，進一步促進iPTH的釋放[5]；另外骨外組織在iPTH作用下可以釋放腫瘤壞死因子并增強血小板源性生長因子的作用，導致骨髓纖維化抑制紅細胞的生成，iPTH還可抑制骨髓內紅系祖細胞進而導致紅細胞數量減少[6]。目前臨床對于ESRD腎性貧血的進展多通過臨床貧血癥狀和監測患者血液相關指標進行判斷，但在ESRD的早期腎性貧血癥狀并不明顯，常會延誤時機，導致病情進展，造成不良預后[7]。因此對ESRD腎性貧血進行及時診斷能夠延緩疾病進展，避免貧血進一步加重對患者預后造成不利影響。本研究分析ESRD腎性貧血患者PTH的表達及與貧血程度的關系，旨在為臨床早期診斷識別提供依據。現報告如下。

1 資料與方法

1.1臨床資料 選擇2019年6月—2021年1月我院收治的ESRD腎性貧血102例作為觀察組。診斷標準：經臨床癥狀和實驗室檢查確診為ESRD腎性貧血患者[8]。納入標準：符合上述診斷標準；無其他嚴重并發癥；無導致貧血的其他系統疾病；未接受其他激素治療。排除標準：嚴重感染或代謝性疾病；近半年內有出血史或輸血史。選擇同期收治的慢性腎病貧血100例作為對照組。2組性別、年齡等方面比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法

1.2.1酶聯免疫吸附試驗測定血清iPTH含量：采集患者晨起空腹靜脈血3 ml，將血標本置于自動血液離心機[翊諾科技(上海)有限公司，TD4X]以3000 r/min離心處理15 min分離血清，使用人PTH酶聯免疫吸附試驗試劑盒(深圳子科生物科技有限公司，型號96T)測定血清iPTH含量。

1.2.2化學發光分析法測定血紅蛋白(Hb)、血清鈣、Scr和BUN的含量:采集患者血液經過離心處理取血清后使用奧森多全自動生化分析儀(上海三崴醫療設備有限公司，國械注進20173406577)測定患者Hb、血清鈣、Scr和BUN的含量。

2 結果

2.1血清iPTH、鈣、Hb、Scr、BUN含量 觀察組血清iPTH、鈣、Scr、BUN較對照組升高，Hb較對照組降低(P<0.01)。見表1。

表1 2組血清學相關指標水平比較

2.2不同程度ESRD腎性貧血患者血清iPTH、鈣、Hb、Scr、BUN的含量 重度組血清iPTH、鈣、Scr、BUN較輕、中度組升高，且Hb較輕、中度組降低(P<0.01)。見表2。

表2 不同程度ESRD腎性貧血患者血清iPTH、鈣、Hb、Scr、BUN含量比較

2.3血清iPTH含量與Scr、BUN及Hb的關系 Speraman等級相關性分析結果顯示，血清iPTH與Scr、BUN呈正相關(r=0.591、0.643，P<0.01)，與Hb呈負相關(r=-0.482，P<0.01)。

2.4血清iPTH預測ESRD腎性貧血程度的ROC曲線分析 ROC曲線分析顯示，iPTH指導ESRD腎性貧血不同程度鑒別診斷時，約登指數為0.776，對應最佳截斷值為327.18 pmol/L，曲線下面積(AUC)為0.842，敏感度、特異度分別為93.85%、83.78%。

3 討論

慢性腎臟疾病患者貧血的發病率高達60%，且隨著腎功能損傷進一步發展，ESRD患者貧血的發生率也越來越高[9-11]。Scr含量明顯升高說明腎小球濾過率下降，研究表明用Scr含量推斷腎小球濾過功能具有較高的特異度和敏感度[12]。BUN與腎小球濾過功能有一定關聯，但會受到多方面因素影響，因此并不能單獨作為直接判定腎小球濾過功能的指標，故而同時監測Scr和BUN能夠反映腎小球濾過功能和腎功能損傷情況[13]。隨著腎功能損傷的加劇，腎小球濾過功能進一步下降，甲狀旁腺對機體鈣磷失衡產生應激反應進一步促進iPTH分泌的釋放；此外，腎小球濾過功能下降使體內酸性物質蓄積可以拮抗1，25-二羥基維生素D3在信使核糖核酸中對iPTH的抑制作用，使iPTH含量進一步增加[14]；另外iPTH可以通過刺激鈣離子通路進而影響鈣分布，導致腎小管對鈣離子的重吸收，影響磷酸的排泄，使血清鈣含量增加[15]。隨著疾病進展和iPTH釋放增多，腫瘤壞死因子分泌增加，促進骨髓纖維化影響紅細胞功能，使患者出現貧血[16]。

本研究結果顯示，觀察組血清iPTH、鈣、Scr、BUN較對照組升高，且Hb較對照組降低，且重度貧血ESRD患者血清iPTH、鈣、Scr、BUN較輕、中度組升高，Hb較其降低，提示ESRD患者出現腎性貧血與血清iPTH、鈣、Scr、BUN含量的變化有關。分析原因為隨著疾病進展，腎損傷加劇導致Scr和BUN水平進一步升高，PTH分泌增加，異常分泌的iPTH可以影響鈣離子分布，而鈣在細胞膜外的移動受電壓依賴性鈣離子通道的調控，iPTH通過刺激上述通道影響鈣的正常分布使細胞內鈣離子增加，高濃度鈣使膜骨架蛋白降解，使得膜結構重排，磷脂酰絲氨酸外翻，使薄膜的穩定性和完整性受到影響，縮短紅細胞的壽命加重患者貧血癥狀，導致Hb下降[17]。

另外，本研究結果還表明，iPTH與Scr和BUN呈正相關，與Hb呈負相關，且經ROC曲線分析iPTH指導ESRD患者有無腎性貧血及貧血嚴重程度分級擁有較高的效能，說明隨著腎損傷加劇，患者iPTH進一步升高，Hb呈現下降趨勢，患者貧血嚴重程度加劇，提示iPTH不僅可以用作鑒別ESRD有無腎性貧血的指標，還能夠作為區分輕、中度與重度貧血的指標。分析原因為Hb是目前臨床用于診斷貧血程度的重要指標[18]，但在ESRD早期，Hb可能沒有明顯的變化故而對于患者是否出現貧血缺乏準確判斷，隨著腎損傷加劇，腎小球濾過率明顯下降而引起鈣磷排泄不良、酸性代謝物質潴留可以抑制腎臟1-α羥化酶的生物活性，同時拮抗了1,25-二羥基維生素D3在信使核糖核酸水平對iPTH的抑制作用，因此iPTH在ESRD早期即可快速升高，故可以用iPTH用來鑒別診斷ESRD患者有無腎性貧血。iPTH導致患者出現貧血的原因：一方面，iPTH通過增加胞內鈣促使紅細胞凋亡，加重貧血，另外，其還可以通過分子途徑促使骨髓出現纖維化，改變造血微環境的同時阻礙造血干細胞正常的活化程序，在iPTH刺激下，人類骨髓紅細胞集落形成受到抑制，其通過激活細胞表面的電壓依賴通道增加陽離子內流，進一步提高紅細胞膜滲透脆性，產生溶血而加重患者貧血反應；另一方面，紅細胞表面存在一種骨化三醇受體，當iPTH濃度增加時可以抑制此受體的活性，同時活性維生素D缺乏表現為促紅細胞生成素減少[19]，因此iPTH也可以造成促紅細胞生成素的減少，導致貧血加重。因此iPTH可以用來指導腎性貧血的嚴重程度。

綜上所述，隨著腎功能減退，iPTH含量明顯增高使血清鈣增加導致Hb含量降低，進而加重ESRD腎性貧血程度，且iPTH在腎性貧血嚴重程度方面具有較高診斷效能。