內(nèi)皮抑素、凝血酶敏感蛋白-1表達(dá)與慢性蕁麻疹患者并發(fā)血管性水腫相關(guān)性及臨床意義

周美聯(lián),盧 彬

慢性蕁麻疹指風(fēng)團每天發(fā)作或間歇發(fā)作>6周，病因復(fù)雜，以皮膚、黏膜小血管擴張及滲透性增加等為主要病理表現(xiàn)，可并發(fā)血管性水腫，增加呼吸困難、窒息等發(fā)生概率，因此早期評估患者并發(fā)血管性水腫的風(fēng)險意義重大[1]。內(nèi)皮抑素(ES)為內(nèi)源性血管生成抑制劑，對微血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移具有特異性抑制作用，并能抑制皮膚、黏膜血管擴張與毛細(xì)血管滲透性增加[2]。凝血酶敏感蛋白-1(TSP-1)能誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，被視為血管生成抑制因子，可降低血管通透性[3]。因此推測ES、TSP-1與慢性蕁麻疹患者并發(fā)血管性水腫有關(guān)，但現(xiàn)階段關(guān)于這方面的研究較少。本研究探討ES、TSP-1表達(dá)與慢性蕁麻疹患者并發(fā)血管性水腫相關(guān)性及臨床意義，以期為臨床早期評估血管性水腫、病情嚴(yán)重程度等提供參考。現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2020年8月—2021年8月我院收治的慢性蕁麻疹118例。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合慢性蕁麻疹診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]；入組前2周無相關(guān)治療史；自愿加入。排除標(biāo)準(zhǔn)：濕疹、特應(yīng)性皮炎者；伴有嚴(yán)重內(nèi)科系統(tǒng)疾病者；感染、昆蟲叮咬等其他原因引起的血管性水腫者；癌癥患者；合并急性疾病，生命體征不平穩(wěn)者；遺傳性血管性水腫者。并發(fā)血管性水腫診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]：慢性蕁麻疹患者；突然發(fā)作、真皮深層與皮下組織水腫；常累及黏膜組織。根據(jù)是否并發(fā)血管性水腫分為發(fā)生組54例和未發(fā)生組64例。2組年齡、性別、合并疾病等一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究獲醫(yī)院倫理委員會審核通過，患者及家屬充分知情，自愿簽署知情同意書。

1.2方法

1.2.1ES、TSP-1檢測：入院時采集患者肘靜脈血5 ml，12 000×g離心10 min，分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測ES、TSP-1水平，分別設(shè)標(biāo)準(zhǔn)孔、空白孔、待測樣品孔，加入待測樣品或標(biāo)準(zhǔn)品后，每孔中加入100 μl生物素化抗體工作液和酶結(jié)合物工作液，并加90 μl顯色劑，加50 μl終止液，即刻用酶標(biāo)儀測量各孔450 nm光密度。

1.2.2活動度評估：采用7日蕁麻疹活動度評分(UAS7)[4]評估慢性蕁麻疹的活動度，包括風(fēng)團數(shù)目、瘙癢程度，每日分值范圍0～6分，7 d連續(xù)最高分為42分，分值越高，病情越嚴(yán)重；采用血管性水腫活動度評分(AAS)[5]評估血管性水腫情況，包括身體不適、對外觀影響、持續(xù)時間、對日常活動影響、總體嚴(yán)重程度，每個因素評分0～3分，每日分值范圍0～15分，每周最高分為105分，分值越高，血管性水腫越嚴(yán)重。

1.3觀察指標(biāo) 比較2組ES、TSP-1、UAS7評分、AAS評分。分析ES、TSP-1間及與UAS7評分、AAS評分關(guān)系。分析并發(fā)血管性水腫的相關(guān)影響因素。分析ES、TSP-1及聯(lián)合預(yù)測并發(fā)血管性水腫的價值。

2 結(jié)果

2.1ES、TSP-1及UAS7、AAS評分 發(fā)生組ES、TSP-1水平低于未發(fā)生組，UAS7、AAS評分高于未發(fā)生組(P<0.01)。見表1。

表1 2組慢性蕁麻疹ES、TSP-1及UAS7、AAS評分比較

2.2ES、TSP-1間關(guān)系 Pearson相關(guān)分析顯示，ES與TSP-1呈正相關(guān)(r=0.560，P<0.001)。

2.3ES、TSP-1與UAS7評分、AAS評分關(guān)系 Pearson相關(guān)分析顯示，ES與UAS7評分、AAS評分呈負(fù)相關(guān)(r=-0.643、-0.560，P<0.001)，TSP-1與UAS7評分、AAS評分呈負(fù)相關(guān)(r=-0.577、-0.500，P<0.001)。

2.4慢性蕁麻疹發(fā)生血管性水腫的多因素Logistic回歸分析 由于ES、TSP-1與UAS7評分、AAS評分具有相關(guān)性，且多重共線性分析發(fā)現(xiàn)，方差膨脹因子=6，存在多重共線性問題，故手動移除UAS7評分、AAS評分；以是否并發(fā)血管性水腫為因變量，賦值:否=0，是=1，應(yīng)用多因素Logistic回歸分析顯示，ES、TSP-1均與血管性水腫的發(fā)生顯著相關(guān)(P<0.01)。見表2。

表2 影響慢性蕁麻疹發(fā)生血管性水腫的多因素Logistic回歸分析

2.5ES、TSP-1預(yù)測慢性蕁麻疹并發(fā)血管性水腫的ROC曲線 以發(fā)生組各指標(biāo)作為陽性樣本數(shù)據(jù)，以未發(fā)生組各指標(biāo)作為陰性樣本數(shù)據(jù)，繪制ROC曲線顯示，ES聯(lián)合TSP-1預(yù)測并發(fā)血管性水腫的AUC大于單一ES、TSP-1檢測(P<0.01)，見表3。

表3 ES、TSP-1對慢性蕁麻疹并發(fā)血管性水腫的預(yù)測效能

3 討論

血管性水腫作為慢性蕁麻疹一種并發(fā)癥，發(fā)生率高達(dá)50%，不僅會加重病情，增加臨床治療難度，且當(dāng)伴有喉頭水腫時，可導(dǎo)致胸悶、呼吸困難，甚至窒息，因此研究血管性水腫發(fā)生的相關(guān)機制，早期預(yù)測其發(fā)生風(fēng)險是必要的[6]。

研究發(fā)現(xiàn)，慢性蕁麻疹患者血清中血管內(nèi)皮生長因子濃度升高，并通過作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移、增殖、促血管生成等作用，引起皮膚血管通透性增加，導(dǎo)致風(fēng)團與血管水腫[7]。ES作為血管活性介質(zhì)，可直接作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，誘導(dǎo)其凋亡，并能抑制細(xì)胞外基質(zhì)降解，減少血管內(nèi)皮生長因子合成分泌[8-9]。本研究結(jié)果顯示，與未并發(fā)血管性水腫患者比較，并發(fā)血管性水腫患者ES水平明顯降低，是血管性水腫發(fā)生的相關(guān)獨立影響因素，提示ES可作為預(yù)測慢性蕁麻疹患者并發(fā)血管性水腫的標(biāo)志物。張學(xué)玲等[10]報道，治療后病情明顯改善者外周血ES高于無明顯改善者，佐證了ES在慢性蕁麻疹病情進展中所起的作用。分析其原因，高水平ES能有效抑制血管內(nèi)皮生長因子的血管活性作用及其介導(dǎo)的血管通透性增加、血管擴張、皮膚黏膜水腫等，所以可評估血管性水腫的發(fā)生與患者病情。本研究結(jié)果顯示，ES與UAS7評分、AAS評分呈負(fù)相關(guān)，即ES越低，慢性蕁麻疹與血管性水腫活動度越高，故推測采用相關(guān)藥物靶向ES，增加其表達(dá)，可能成為防治慢性蕁麻疹及血管性水腫的一個新靶點。

TSP-1除抑制血管新生和細(xì)胞基質(zhì)降解外，還能破壞血管內(nèi)皮細(xì)胞間的連接，阻礙其介導(dǎo)的風(fēng)團與血管擴張效應(yīng)[11-12]。孫田等[13]報道，慢性蕁麻疹患者治療后TSP-1高于治療前，并與風(fēng)團、瘙癢癥狀體征的緩解有關(guān)，提示TSP-1在慢性蕁麻疹病情進展中起到重要作用。本研究結(jié)果顯示，發(fā)生組TSP-1低于未發(fā)生組，與血管性水腫的發(fā)生顯著相關(guān)，其原因與TSP-1對血管內(nèi)皮間連接、血管內(nèi)皮生長因子的抑制作用有關(guān)。TSP-1與UAS7評分、AAS評分呈負(fù)相關(guān)，可反映慢性蕁麻疹患者病情與血管性水腫的活動度。同時本研究還發(fā)現(xiàn)，ES與TSP-1呈正相關(guān)，表明ES、TSP-1能相互影響，共同參與慢性蕁麻疹的發(fā)病與病情進展，但遺憾的是，關(guān)于二者相互影響的詳細(xì)機制尚不明確，仍需后續(xù)報道的論證。

ROC曲線分析顯示，ES預(yù)測并發(fā)血管性水腫的AUC為0.783，TSP-1預(yù)測并發(fā)血管性水腫的AUC為0.762，單獨應(yīng)用時，因AUC均小于0.8，預(yù)測價值有限，而ES聯(lián)合TSP-1預(yù)測并發(fā)血管性水腫的AUC為0.856，較單獨ES、TSP-1明顯升高，因此建議臨床聯(lián)合檢測ES、TSP-1對患者并發(fā)血管性水腫的風(fēng)險進行預(yù)測，其預(yù)測敏感度達(dá)90.74%，特異度為68.75%，呈現(xiàn)出較高的應(yīng)用價值，能為臨床干預(yù)提供參考依據(jù)。

綜上，ES、TSP-1表達(dá)與慢性蕁麻疹患者并發(fā)血管性水腫有關(guān)，并與患者病情活動度有關(guān)，聯(lián)合檢測可作為預(yù)測并發(fā)血管性水腫的有效方案。