放射性粒子植入對轉移性胸腺瘤伴重癥肌無力患者相關抗體表達及淋巴細胞亞群變化的影響

李永召 乞國艷 劉鵬 顧珊珊 劉朝英

胸腺瘤占全部成人縱隔腫瘤類型20%～40%左右，是前上縱隔最為多發的原發性腫瘤。臨床相關研究顯示，重癥肌無力(MG)患者中高達80%患者出現胸腺異常癥狀及征象，約占10%～15%合并胸腺瘤，而胸腺瘤患者中高達45%患者出現MG癥狀，可見MG和胸腺病變關系緊密[1]。大部分患者采用手術治療，但部分患者由于出現腫瘤侵犯廣泛或存在其他手術禁忌癥疾病，無法實施手術切除治療[2]，僅通過放化療才能緩解病情。根據國際胸腺惡性腫瘤興趣小組(international thymic malignancy interest group)的共識，轉移性胸腺瘤指的是根治性手術切除或根治性放療后的完全緩解患者再次出現的新病灶，治療方式包括手術治療、化療、放療、靶向治療及免疫治療。因胸腺瘤具有反復胸壁多發轉移等特征，重復傳統放療患者難以承受，且不良反應較多，違反放療原則，同時加重重癥肌無力癥狀[3]。因此，探索安全有效的治療方式十分必要。有臨床資料表明，將放射性粒子植入治療應用于轉移性胸腺瘤伴重癥肌無力患者的治療中，收效較滿意[4]?？勺畲笙薅缺苊馔饪剖中g創面大、對機體正常組織毒副作用大等，有利于改善淋巴細胞亞群指標，縮小腫瘤病灶，進而改善預后。在此次實驗中，對120例轉移性胸腺瘤伴重癥肌無力病患的抗體表達情況開展對比與探析，旨在探討2種治療方案對于T淋巴細胞變化情況的差異性，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇石家莊市人民醫院于2017年10月至2020年12月收治的轉移性胸腺瘤伴MG患者共120例作為此次觀察主體，遵照隨機抽樣法分成觀察組和對照組，每組60例。觀察組年齡20～69歲，平均(41.32±5.57)歲；病程2～7年，平均(5.21±1.13)年，接受放射性粒子植入治療方案，對照組年齡21～68歲，平均(42.37±5.36)歲；病程2～8年，平均(5.25±1.17)年，接受三維適形調強放療方案。組間基線資料對比分布均衡且具有可比性(P>0.05)。研究項目均通過石家莊市人民醫院醫學倫理委員會審核批準，患者及家屬簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準：①患者均經穿刺活檢病理或細胞學確診為轉移性胸腺瘤同時合并重癥肌無力[5]；②年齡為20-70歲之間；③表現出骨骼肌易疲勞等相關癥狀，但口服抗膽堿酯酶劑能夠正常生活，達到MM1狀態；④具備完全行為與認知能力者；⑤乙酰膽堿受體抗體陽性；⑥患者無嚴重器質性疾病；⑦沒有合并免疫抑制劑治療；⑧患者預計的總生存期>3個月。

1.2.2 排除標準：①合并其他部位及類型惡性腫瘤患者；②對治療依從性差者；③經病理學確診為存在其他類型胸腺病變者；④合并凝血障礙或其他血液系統疾病者；⑤合并其它系統性嚴重臟器疾病或存在溝通、精神障礙患者；⑥觀察期重癥肌無力癥狀加重需要免疫抑制劑治療患者。

1.3 方法 治療前，患者均需要接受常規血凝、血常規、生化等基礎診斷，對照組實施三維適形調強放療方式，常規定位病人的放療部位，胸部塑膜后，實施CT增強掃描，常規分割放療，放療照射范圍瘤床外擴0.5 cm,腫瘤累及的縱隔胸膜及沿縱隔胸膜前后、頭腳方向0.5～1.0 cm,肺側縱隔胸膜為0.5 cm 以內,以及腫瘤周血管壁和部分血管間隙。劑量為2 Gy/次，總量60 Gy/30次。觀察組實施放射性粒子植入治療方式，0.6mci粒子，均在CT引導下行125I放射性粒子植入治療，治療時使患者采取相對舒適、有利于操作的體位，利多卡因局部浸潤麻醉。使用唐山同仁和共面模板導航系統確定穿刺層面、進針軌跡及深度，在5 mm 層厚CT掃描引導下，在擬定的進針位置、進針角度及深度下利用粒子植入針將放射性粒子植入腫瘤靶區內，處方劑量120 Gy。125I粒子的半衰期為59.6 d，參數調整為：平均能量27～35 Kev，初始量率7 Cgy/hr。通過CT掃描仔細察看，確認粒子植入覆蓋區域和分布滿意后，保留成像數據，術畢。

1.4 觀察指標 (1)依據臨床標準進行療效評價，治療后2個月腫瘤基本消失，連續時間>1個月表示為完全緩解(CR)，腫瘤組織縮小≥50%，連續1個月均處于該范圍區間內則表示部分緩解(PR)，腫瘤組織縮小<50%或增大≤25%則表示為穩定(SD)，治療后瘤體增大>1/4則表示進展(PD)。(2)對比2組轉移性胸腺瘤伴MG患者不同治療節點的AChR-Ab指標：取3 ml空腹靜脈血進行常規離心操作并待測，對患者治療前、第60天、90天的乙酰膽堿受體抗體(AChR-Ab)進行測定，使用酶聯免疫吸附試驗測定AChR-Ab變化情況。(3)對比2組轉移性胸腺瘤伴MG患者不同治療節點的淋巴細胞亞群指標情況：采用雙色淋巴細胞亞群分析試劑盒(來源于：BD公司)及流式細胞儀(來源于：貝克曼CytoFLEX公司)對患者治療前、第60天、90天的T淋巴細胞亞群進行檢測。(4)對比2組轉移性胸腺瘤伴MG患者不同治療節點的病灶直徑：通過胸部CT測定患者治療前、治療后第60天、90天的病灶直徑。(5)通過統計病患的胸膜炎、胸腔積液和放療性肺炎等對2組不良反應進行評價。

2 結果

2.1 2組轉移性胸腺瘤伴MG患者臨床療效比較 觀察組總緩解率(81.67%)明顯高于對照組總緩解率(53.33%)，組間總緩解率差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組轉移性胸腺瘤伴MG患者臨床療效比較 n=60,例(%)

2.2 2組轉移性胸腺瘤伴MG患者不同治療節點的AChR-Ab指標比較 治療前2組轉移性胸腺瘤伴MG患者AChR-Ab指標差異無統計學意義(P>0.05)；治療60 d、90 d后，觀察組AChR-Ab指標均明顯低于對照組，組間治療后AChR-Ab指標差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組轉移性胸腺瘤伴MG患者不同治療節點的AChR-Ab指標比較

表3 2組轉移性胸腺瘤伴MG患者不同治療節點的淋巴細胞亞群指標比較

2.4 2組轉移性胸腺瘤伴MG患者不同治療節點的病灶直徑比較 治療前2組轉移性胸腺瘤伴MG患者病灶直徑差異無統計學意義(P>0.05)；治療60、90 d后，觀察組腫瘤病灶直徑均明顯小于對照組，組間治療后病灶直徑差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組轉移性胸腺瘤伴MG患者不同治療節點的病灶直徑比較

2.5 2組轉移性胸腺瘤伴MG患者不良反應比較 觀察組不良反應發生率(8.33%)明顯低于對照組不良反應發生率(21.67%)，組間不良反應發生率差異有統計學意義(P<0.05)。見表5。

表5 2組轉移性胸腺瘤伴MG患者不良反應比較 n=60,例(%)

3 討論

已有的研究顯示，MG屬于臨床中常見且高發自身免疫性疾病，發病率高達40/10萬[6,7]。MG主要指因感染、遺傳、免疫疾病等因素造成人體肌肉和神經接頭處出現傳遞功能障礙，引發以疲乏、全身或局部骨骼肌無力為主的自身免疫性病癥[8,9]。其中MG是轉移性胸腺瘤患者較為多發的危重合并癥之一，轉移性胸腺瘤伴MG患者存在病情進行性發展與病情危重等特點，可導致患者心臟功能、運動功能障礙，甚至危及生命[10,11]。

轉移性胸腺瘤再手術的比例為32%～100%，但部分病人因腫瘤侵犯廣泛或自身其他疾病，不能接受手術切除治療，只有放化療才能緩解癥狀[12]。三維適形調強放療是治療轉移性胸腺瘤伴MG的常用放療方式，通過三維TPS計劃軟件進行治療計劃的設計，促進胸腺瘤的局部控制率提高，最終達到有效提高腫瘤的治療劑量，減少對腫瘤周邊正常組織的傷害的作用，延長患者的生存周期[13,14]。因胸腺瘤具有反復多發胸壁轉移等特征，患者難以承受三維適形調強放療，且不良反應較多，易引發放療性肺炎、皮損與出血、胸膜炎，胸腔積液等，治療效果尚不理想[15]。臨床可根據患者的具體情況選擇放射性粒子植入治療方式，其主要利用CT引導，選擇最佳入路，并且動態察看針尖在胸腺瘤中位置以及穿刺針的走行態勢。于CT引導下進行經皮穿刺植入125I粒子，促使放射性粒子產生的射線及其所形成的放射野均可以完全覆蓋病灶，降低病灶組織放射劑量冷點的形成，繼而使得靶點治療組織能夠獲取較高劑量，有助于腫瘤細胞徹底原位滅活，避免腫瘤轉移與復發。與外放療相比，其腫瘤局部劑量高，可提高胸腺瘤的局部控制效果[16,17]。125I粒子的組織耐受好，半衰期為59.6 d，具有劑量分布高度適形的優點，且對周圍正常組織影響較小[18]。放射性粒子植入治療有利于盡可能保護周圍正常組織，殺滅腫瘤細胞，且治療周期短，精準度高，患者易于接受，同時轉移性胸腺瘤多位于胸膜，行粒子植入治療時多不經過肺組織，因此出血及氣胸發生率較低，該方法的安全性較高，有利于降低放療性肺炎、胸膜炎、胸腔積液等并發癥發生[19]。

與三維適形調強放療方式相比，轉移性胸腺瘤伴MG患者通過放射性粒子植入治療后的腫瘤病灶大小明顯縮小，放療性肺炎與胸膜炎、胸腔積液等并發癥發生率更低。其原因在于正常劑量放射性粒子會對血管造成可逆性放射性損傷，因此即使放射性粒子與血管是零距離平行接觸狀態，治療也是相對安全的。提示放射性粒子植入治療的效果更佳，可最大限度避免外科手術創面大、對機體正常組織毒副作用大等，有利于確保充足的高劑量作用在腫瘤活躍地帶，改善患者淋巴細胞亞群指標，促進腫瘤細胞徹底原位滅活，可以有效延長患者生存周期，改善治療預后質量。

研究結果表示，放射性粒子植入治療轉移性胸腺瘤伴MG患者，腫瘤治療精準度高、縮小明顯、肌無力加重不明顯、副作用小等，提高了臨床療效，改善抗體表達等有重要意義，是胸腺瘤轉移伴MG的首選治療方法。