功能磁共振引導下的重復經顱磁刺激對抑郁癥短期療效和執行功能的影響

董震 張云淑 吳涵 王琦 栗克清

抑郁癥(major depression disorder)是一種發病率較高的異質性精神障礙，除了有情感和植物神經癥狀外，也會出現認知功能障礙[1]。認知功能的評估常測評以下幾個領域：全局認知功能、執行功能、注意力、工作記憶、處理速度、視覺記憶、言語記憶和視覺空間能力等[2]，其中抑郁癥患者的執行功能(executive function，EF)可能受損的更加嚴重，其不僅會影響個體的應對能力和成功重返工作崗位的可能性，對社會功能的恢復也會產生巨大的影響[3]。所以，對于抑郁癥患者的治療我們不應該只體現在情緒的改變上，改善認知功能也很重要，尤其是執行功能。重復經顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation,rTMS)是近年來用于治療MDD的一種物理治療手段[4,5]，它既能改善情緒，又能改善認知功能，而功能磁共振(magnetic resonance imaging，MRI)引導的定位程序可以更準確的進行個性化定位，優化rTMS治療MDD的效果[6]。本研究旨在探討MRI引導下的rTMS對抑郁癥患者短期療效及執行功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究經河北省第六人民醫院醫院倫理委員會批準。擬招募在我院2019年11月至2020年3月就診的65例抑郁癥患者，按照隨機數字表的方法分為3組，分別為MRI組、常規組和對照組，受試者在年齡、性別比、教育程度方面均衡可比。入組標準：(1)年齡18～50周歲；(2)漢族；(3)符合《國際疾病分類》第10版(ICD-10)的心境障礙——抑郁發作的診斷標準；(4)(漢密爾頓抑郁量表)HAMD17項總分>17分；(5)愿意配合治療，并簽署知情同意書。排除標準：(1)rTMS治療禁忌癥患者；(2)軀體疾病、腦器質性疾病和物質濫用史；(3)色盲及色弱患者；(4)入組前2個月內接受過電休克治療；(5)受孕期及哺乳期女性；(6)腦電圖呈中度及以上異常；(7)中途放棄治療的患者(不能耐受rTMS治療、違背研究方案、撤回知情同意書)。

1.2 研究設計 3組患者均接受常規5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)類藥物治療，在此基礎上，MRI組受試者進行MRI成像中功能磁共振成像掃描(functional magnetic resonance imaging，fMRI)，掃描區域都是與膝下前扣帶回(ssgACC)存在顯著的負相關或反向功能連接(anticorrelation)，由一名放射科醫生和和一名精神科醫生共同確定，根據 RS-fMRI功能連接分析進行右側背外側前額葉皮層個體化定位并給予坐標標記，再應用Magstim 系統進行體表標記，然后給予rTMS治療。常規組給予傳統“5 cm定位法”的rTMS治療，首先在頭皮尋找能夠讓對側拇短展肌收縮的對應皮層刺激點，再經驗性地向前平行于頭顱中線移動5 cm，來確定右側背外側前額葉位置。rTMS刺激頻率為10 Hz，刺激強度為100%運動閾值，每次均刺激40個序列，每個刺激序列中刺激時間為5 s，間隔時間為20 s，每次共計接受1 500個刺激脈沖。每周5次，連續2周共20次。3組受試者于基線期、治療后2周末進行漢密爾頓抑郁量表17項版本(HAMD-17)、連線測試(TMT-A)和stroop色詞測驗(SCWT)的評估。

1.3 評估量表 (1)一般人口學情況：采用自制的一般人口學調查量表，記錄患者的年齡、性別、文化程度、抑郁癥家族史。(2)臨床療效的評估：應用漢密爾頓抑郁量表(HAMD)來評估受試者的臨床癥狀，以HAMD減分率評定臨床療效，≥75%為治愈，50%～74%為顯效，25%～49%為進步，< 25%為無效；減分率≥50%為有效，治療總有效率=(治愈+顯效)/總例數×100%。(3)執行功能的評估：①連線測驗(Trail Making Test -A,TMT-A)屬于MATRICS共識認知成套測驗(MCCB)，該測驗由 Green和 Nuechterlein等于2004年編制。操作方法：給被試者一張分布有“1～25”數字的卡片，要求以最快的速度將卡片上的數字從小到大用線連接起來。記錄被試者完成連線所需要的時間，最后轉換成T分，時間上限為300 s，對比治療前后的分值，治療后分數升高可間接表明執行功能得到改善。②斯特魯色詞測驗(Stoop-word-color test,SCWT)分為3個部分，Stroop Word測試：要求以最快的速度準確讀出卡片中的漢字(紅、藍、綠)；Stroop Color測試：要求以最快的速度準確讀出卡片中字的顏色背景(紅、藍、綠);Stroop interference測試：要求以最快的速度準確讀出卡片上不同顏色漢字的顏色(紅、藍、綠)。記錄在45 s內讀出的正確個數，治療后分數升高可間接表明執行功能得到改善。

2 結果

2.1 一般情況比較 本研究擬招募65例，因為研究期間脫落6例患者，本研究最后實際招募59例患者，其中MRI組19例，常規組20例，對照組20例。3組受試者在性別比(F=0.627,P=0.731)、年齡(F=1.758,P=0.182)、文化程度(F=10.136,P=0.119)上差異均無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 3組受試者的一般情況 例

2.2 HAMD-17評分比較 組內比較：3組受試者在治療2周末的HAMD-17評分均低于本組基線期(P<0.05)。組間比較：重復測量方差分析發現，在HAMD-17總分上，時間效應顯著(P<0.05)，時間和組間的交互作用顯著(P<0.05);事后簡單效應分析顯示，在治療2周末，MRI組的評分明顯低于常規組(P=0.005)和對照組(P<0.01)，而常規組的評分雖然低于對照組，但是差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 HAMD-17評分比較 分，

2.3 療效比較 在治療2周末，MRI組治愈有2例，顯效有8例，有效率為53.64%；常規組顯效有4例，總有效率為20.00%；對照組顯效有3例，總有效率為15.00%；最后發現MRI組的療效要優于常規組和對照組，且均具有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 治療2周末三組受試者療效的比較 例(%)

2.4 執行功能比較 MRI組和常規組在治療2周末的TMT-A(PMRI<0.01、P常規<0.01)、Stroop Word(PMRI<0.01、P常規=0.01)、Stroop Color(PMRI<0.01、P常規<0.01)、Stroop interference(PMRI<0.01、P常規<0.01)評分均高于基線期；而對照組治療前后的TMT-A 、Stroop Word、Stroop Color、Stroop interference評分比較差異無統計學意義(P>0.05)。重復測量方差分析發現，在 TMT-A 、Stroop Word、Stroop Color、Stroop interference評分上，他們的時間效應均顯著(P<0.05)，時間和組間的交互作用也顯著(P<0.05)。事后簡單效應分析顯示，在治療2周末，MRI組和常規組的TMT-A評分明顯高于對照組(PMRI<0.01、P常規=0.04)，但MRI組和常規組的TMT-A評分比較差異無統計學意義(P>0.05)；MRI組和常規組的Stroop Color評分明顯高于對照組(PMRI=0.002、P常規=0.033)，但MRI組與常規組的評分比較差異無統計學意義(P>0.05)；MRI組和常規組的Stroop Color評分均高于對照組(PMRI<0.01、P常規=0.09),同時，MRI組的評分也高于常規組(PMRI<0.01);MRI組與常規組的Stroop interference評分評分均高于對照組，且具有統計學意義(PMRI<0.01、P常規=0.014),同時，MRI組的評分也高于常規組(PMRI=0.002)。見表4。

表4 TMT-A 、Stroop Word、Stroop Color、Stroop interference評分比較 分，

3 討論

抑郁癥是常見的精神疾病，許多研究表明背外側前額葉皮層的功能障礙與抑郁癥的發病密切相關，并且會影響疾病的嚴重程度和認知功能[7]。而rTMS 在治療恰巧作用于背外側前額葉皮層，從而干擾神經元去極化來改善MDD的臨床癥狀和認知功能[8-16]。Gaynes等[11]發現接受rTMS治療的抑郁癥患者與接受假刺激組相比，實現緩解的可能性增加了5倍；此外，Croarkin等[15]發現rTMS可以通過改善抑郁癥狀的嚴重程度來減輕青少年的自殺意念。同樣，本研究也發現了rTMS治療對MDD的臨床癥狀有改善作用，并且不同的定位方式對rTMS治療產生的效果也不盡相同，我們發現MRI引導的rTMS治療比常規的rTMS治療達到更好的效果，這也進一步說明MRI引導的定位程序可能會更加優化rTMS治療的效果。Fitzgerald等[17]通過重建大腦皮層和皮膚的空間關系，同樣也發現了利用MRI引導可以更精確的定位到背外側前額葉皮層，比“傳統的5 cm”定位法更有優勢，會更有效治療抑郁癥患者，優化抑郁癥的治療方案。

與此同時，rTMS治療對認知功能也有著積極地影響[18]，例如：執行功能[19]，很多人認為執行功能是更高級別的認知過程，它可以控制和調節較低層次的行為(如感知、運動反應)[20]。本研究中發現rTMS治療對執行功能有著積極的影響，尤其是MRI引導的rTMS治療對執行功能的改善更有效。這與Lefaucheur等[21]的發現相類似，他們發現經過MRI引導的rTMS治療后，認知功能的恢復會更好，但也有研究發現rTMS刺激對部分認知功能都沒有任何的改善作用[22]，MRI引導的rTMS治療也沒有明顯的效果[23]。

不管是臨床癥狀還是執行功能，rTMS治療的定位方式不同，改善的程度也不同，這很可能是因為常規rTMS治療聚焦的定位不夠準確，在很大程度上局限于皮質表面，不能達到更好地預期效果，而MRI為rTMS治療提供了精準的定位手段，可以更加準確的聚焦擬刺激部位，進行個體化治療，提高治療效果[24]。

本研究也有一定的限制，雖然受試者均同時應用SSRI類抗抑郁藥治療，但藥物對認知功能的影響并不能完全排除，因此我們需要更多的大樣本、未用藥的前瞻性研究來進一步探究MRI引導的rTMS治療對抑郁癥早期療效和執行功能的影響。