血清sCAM-1、IGF-1和sFlt-1對自發性蛛網膜下腔出血后腦血管痙攣的病情與預后評估的價值

呂霞 周小燕 焦黛妍

動脈瘤性蛛網膜下腔出血(aSAH)是腦表面或底部動脈血管瘤破裂后血液流入蛛網膜下腔引發的急性神經功能損傷的臨床綜合征，85%為自發性，起病急驟、病情進展快、早期致死率和后期致殘率較高[1]。腦血管痙攣(CVS)是aSAH的最嚴重并發癥之一，可達31.6%～66%[2]；CVS可導致急性腦水腫、遲發性腦缺血和腦梗死，是導致aSAH患者死亡和致殘的最主要原因之一，死亡率可達45%～49%[3]。因此對CVS早期發現、早期診斷和早期救治，是降低aSAH患者死亡率和致殘率的關鍵[4]。目前臨床上對aSAH并發CVS患者的早期診斷的方法較多，有頭顱CT血管成像(CTA)、MRI、數字減影血管造影(DSA)和相關生化檢查，但具有有創檢查和非特異性檢查等缺陷[5]。可溶性細胞間黏附分子-1(sCAM-1)受炎性因子刺激呈高表達，與腦神經組織缺血、損傷和炎癥水平顯著相關[6]；胰島素樣生長因子-1(TGF-1)是具有促進細胞增生和分化等生理作用的多肽類物質，以及免疫調節作用[7]；可溶性Fms樣酪氨酸激酶1(sFlt-1)是血管內皮生長因子(VEGF)的內源性抑制劑，能抑制舒血管物質生成，在血管內皮損傷中發揮重要作用[8]。本研究對128例aSAH患者的血清sCAM-1、IGF-1和sFlt-1水平進行檢測，探討與aSAH并發CVS患者的早期診斷和病情嚴重程度的相關性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇我院神經科2019年1月至2020年12月收治的aSAH患者128例，根據TCD檢查結果分為CVS組和無腦血管痙攣(NCVS)組，分別為70例和58例。CVS組中，男37例，女33例；年齡26～70歲，平均年齡(53.82±7.19)歲；病程3～27 h，平均(9.47±4.52)h；動脈瘤位置為前循環51例，后循環19例；動脈瘤直徑4～15 mm，平均(8.39±2.07)mm；Hunt-Hess分級為Ⅰ級27例、Ⅱ級22例、Ⅲ級21例。NCVS組，男30例，女28例；年齡25～70歲，平均年齡(53.49±7.23)歲；病程3～26 h，平均(9.51±3.49)h；動脈瘤位置為前循環42例，后循環16例；動脈瘤直徑4～14 mm，平均(8.34±2.05)mm；Hunt-Hess分級為Ⅰ級23例，Ⅱ級18例，Ⅲ級17例。2組的一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具可比性。

1.2 標準

1.2.1 診斷標準：根據突發劇烈頭痛、惡心嘔吐、頸項強直和急性神經功能缺損癥狀等癥狀，經頭顱CTA和/或MRI、以及DSA檢查，符合《中國蛛網膜下腔出血診治指南2019》中aSAH的診斷標準；經顱多普勒超聲(TCD)提示大腦中動脈(MCA)的平均血流速度(MBF)>140 cm/s，符合CVS的診斷標準[3]。

1.2.2 納入標準：首次發病，年齡<70歲，Hunt-Hess分級:Ⅰ～Ⅲ級；患方知情同意，經醫院醫學倫理委員會批準。

1.2.3 排除標準：顱腦外傷，顱腦其他腫瘤；格拉斯哥昏迷評分(GCS)<5分，瀕死狀態；重要臟器功能不全，其他嚴重心腦血管疾病和糖尿病，全身炎癥性、免疫性、血液性疾病；不能配合研究和1周內死亡等。

1.3 檢測方法 (1)血清檢測：分別于治療前和治療5 d后，采集清晨末梢靜脈血樣，預處理后采用酶聯免疫吸附法(ELISA)測定血清sCAM-1、IGF-1和sFlt-1水平；試劑盒均由上海江萊生物科技有限公司生產，嚴格試劑盒的說明書操作。(2)TCD檢查：使用江蘇億康電子科技有限公司生產的EK-1000B型經顱多普勒超聲檢測儀，探測MCA的MBF等指標。

1.4 分組 (1)血管痙攣程度：在CVS組中，根據TCD檢查的MBF值，將其分成少輕度(120～140 cm/s，29例)、中度(140～160 cm/s，24例)和重度(>160 cm/s，17例)3個亞組。(2)病情嚴重程度：在CVS組中，根據對患者進行GCS評分的測評，將其分成輕度(GCS≥12分，21例)、中度(GCS 9～11分，34例)和重度(GCS 5～8分，15例)3個亞組。

1.5 觀察指標 比較CVS和NCVS2組患者、血管痙攣程度3個亞組和病情嚴重程度3個亞組的血清sCAM-1、IGF-1和sFlt-1水平。觀察血管痙攣程度3個亞組1周內的腦積水、腦梗死發生率和1個月內病死率等疾病轉歸指標。

2 結果

2.1 2組血清sICAM-1、IGF-1和sFlt-1水平比較 CVS組患者的血清sICAM-1和sFlt-1水平顯著高于NCVS組，IGF-1水平降低(P<0.05)。見表1。

表1 2組血清sICAM-1、IGF-1和sFlt-1水平比較

2.2 CVS組不同血管痙攣程度亞組血清sICAM-1、IGF-1和sFlt-1水平比較 在CVS不同血管痙攣程度亞組中，重度組血清sICAM-1和sFlt-1水平顯著高于中度和輕度組，呈遞減趨勢；血清IGF-1水平呈遞增趨勢(P<0.05)。見表2。

表2 不同血管痙攣程度亞組血清sICAM-1、IGF-1和sFlt-1水平比較

2.3 CVS組不同病情嚴重程度亞組血清sICAM-1、IGF-1和sFlt-1水平的比較 不同病情嚴重程度亞組中，重度組的血清sICAM-1和sFlt-1水平顯著高于中度和輕度組，呈遞減趨勢；血清IGF-1水平呈遞增趨勢(P<0.05)。見表3。

表3 不同病情嚴重程度亞組血清sICAM-1、IGF-1和sFlt-1水平比較

2.4 CVS組不同血管痙攣程度亞組疾病轉歸指標比較 在CVS組中，血管重度痙攣組的腦積水和腦梗死發生率及病死率均高于中度和輕度組，呈遞減趨勢，差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 CVS組不同血管痙攣程度亞組疾病轉歸指標比較 例(%)

3 討論

aSAH患者并發CVS后，由于腦血管持續性痙攣，腦組織的有效灌注量明顯減少，誘發和加重了腦神經組織的缺血缺氧和再灌注損傷，導致神經功能不可逆損傷，可出現不同程度的意識障礙[9]。GCS評分主要包括睜眼反應、語言反應和肢體運動方面，是評估患者意識障礙和病情嚴重程度的重要指標[10]；TCD可測定出MCA的MBF明顯升高，提示MCA因持續性痙攣出現管腔狹窄，提示預后較差，可作為評估MCA狹窄程度的方法[11]。因此，本研究將GCS評分和MCA的MBF作為病情嚴重程度評估的指標。

本研究顯示，CVS組血清sICAM-1水平顯著高于NCVS組，在CVS不同GCS和血管痙攣程度亞組中，重度組血清sICAM-1水平顯著高于中度和輕度組，且呈遞增趨勢(P<0.05)，提示血清sICAM-1在aSAH并發CVS中呈高表達，且與病情嚴重程度呈正相關。目前臨床上對aSAH并發CVS的發病機制尚未完全明確，初步研究顯示這是一個多因素和多環節共同參與的生理病理過程，血液中的高分子氧合血紅蛋白(oxyHb)和紅細胞分解物等致炎物質進入蛛網膜下腔，誘發炎性應激反應，炎性細胞因子誘導白細胞和內皮細胞膜分子蛋白改變，促使白細胞向血管外遷移黏附于內皮細胞膜[12,13]。sICAM-1是位于白細胞和內皮細胞膜表面的糖蛋白，在炎性因子刺激、組織缺血缺氧和功能缺損時，在內皮細胞中呈高表達，可與白細胞黏附因子結合和黏附，介導白細胞、炎性因子和縮血管物質通過血管病，誘發和加重內皮細胞損害，導致血管壁炎癥和啟動CVS[6]。

TGF-1是肝臟分泌的多功能活性多肽，能促進細胞生長和抑制細胞凋亡，舒張血管和調節免疫等生理作用，還能影響神經元生長，可參與神經功能調節和神經細胞增殖死亡等作用[7]。TGF-1可由神經元和膠質細胞產生，受腦垂體的生長激素調節，當aSAH并發CVS時，腦組織的血液灌注量銳減，腦神經組織缺血缺氧明顯，腦垂體調節功能下降，TGF-1向顱內病灶處血管周圍聚集，血清TGF-1水平顯著下降[14,15]。本研究中，CVS組血清TGF-1水平顯著低于NCVS組(P<0.05)，在CVS不同GCS和血管痙攣程度亞組中，重度組血清TGF-1水平顯著低于中度和輕度組，呈顯著負相關(P<0.05)，提示血清TGF-1水平隨CVS的嚴重程度增加而降低，可作為CVS發生、發展危險性評估指標。

aSAH并發CVS時，腦組織灌注量明顯減少，內皮素、氧自由基等血管活性物質過度釋放，一氧化氮過度消耗，血管舒縮功能障礙，血管平滑肌細胞膜通透性增加致使鈣離子內流增加，導致血管異常收縮和痙攣，血管舒張因子和收縮因子失衡誘發血管內皮功能障礙，加重了腦神經組織的損傷[16]。sFlt-1作為抗血管生長因子是血管內皮系統的重要組成部分，可與外源性VEGF特異性結合，減弱VEGF介導的信號轉導并降低其生物學功能，促使血管通透性增加和新生血管形成障礙，血管內皮細胞程序性凋亡，在腦神經損傷中呈高水平表達，是反映血管內皮功能的標志物[8,17]。本研究顯示，CVS組血清sFlt-1水平顯著高于NCVS組，在CVS不同GCS和血管痙攣程度亞組中，重度組血清sFlt-1水平顯著高于中度和輕度組，且呈遞增趨勢(P<0.05)，提示血清sFlt-1在aSAH并發CVS中呈高表達，且與病情嚴重程度呈正相關，可作為aSAH并發CVS患者診斷和病情評估的預測指標。

李捷等[18]對顱內破裂動脈瘤術后CVS患者采用法舒地爾聯合依達拉奉治療，血清SICAM-1水平較治療前顯著下降，GCS和Barthel指數評分顯著提高，遲發腦梗死發生率顯著降低，改善了疾病預后。郭雪晶[19]報道，sFlt-1作為抗血管生成因子在子癇前期孕婦血清水平呈高表達，可導致HELLP綜合征和腦水腫等一系列癥狀。張自發等[20]對顱內動脈瘤合并SAH患者在動脈瘤夾閉術后行腰大池引流術，其血清sVCAM-1和IGF-1水平較治療前和對照組明顯改善(P<0.05)，顯著降低了CVS、腦積水發生率等發生率(P<0.05)，改善了疾病預后。本研究顯示，CVS患者血管重度痙攣組的腦積水和腦梗死發生率及病死率均高于中度和輕度組，呈遞減趨勢(P<0.05)，提示血清SICAM-1和sFlt-1水平的異常升高，以及血清IGF-1水平異常降低，與aSAH并發CVS患者的病情嚴重程度和疾病預后顯著相關。

綜上所述，血清ICAM-1、IGF-1和sFlt-1水平與aSAH并發CVS患者的MCA痙攣程度和病情嚴重程度以及疾病預后顯著相關，于患病早期對患者進行相關生物標志物水平檢測和動態觀察，能為疾病的早期診斷和病情預后評估提供科學的依據，具有較高的臨床價值。