納布啡復合丙泊酚麻醉用于無痛胃鏡的有效劑量研究

李雙鳳，黎真真，王雪儒，吳多志，李娜

（1.?？谑袐D幼保健院/?？谑袐D女兒童醫院麻醉科，海南?？?70203；2.海南省人民醫院麻醉科，海南?？?70311）

胃鏡檢查是一種成熟高效的診斷和治療方法，范圍包括咽喉、食道、胃直至十二指腸[1]，已被廣泛地用于檢查及治療消化道系統疾病。胃鏡檢查是一項無創性手術，但普通的胃鏡檢查對患者咽喉部的刺激很大，常引起惡心嘔吐、嗆咳等不良反應，許多患者因過度緊張和恐慌而無法耐受胃鏡檢查[2]。因此，在胃鏡檢查時對患者實施麻醉，達到一定程度的鎮靜、鎮痛和遺忘作用，讓患者能安全舒適地耐受胃鏡檢查且無任何的不良記憶，是很有必要的[3]。

臨床上，丙泊酚是一種常用的麻醉藥物，單獨使用時存在一些缺陷，如麻醉效果不好，用藥量大時伴隨著呼吸循環抑制等[4]。因此，通常丙泊酚與阿片類鎮痛藥聯合使用以提高麻醉效果和安全舒適性。中國消化內鏡診療鎮靜麻醉的專家共識建議丙泊酚復合阿片類藥物用于無痛胃腸鏡診療[5]。麻醉藥物的用量與麻醉效果及患者的安全性直接相關。用量過小不能達到良好的麻醉效果，而用量過大增加麻醉風險[6?7]。阿片類藥物添加過少，不能達到理想的胃鏡置入條件，而添加過多會抑制呼吸和循環系統，所以需要探討其有效劑量ED50和ED95，推薦合適的劑量，讓患者在胃鏡檢查時達到舒適安全的效果。

納布啡（nalbuphine）是一個κ受體激動劑、μ受體部分拮抗劑。κ受體激動劑對內臟痛有獨特的鎮痛效果[8]，適用于只有內臟痛刺激的胃鏡檢查。納布啡作為μ受體部分拮抗劑，可避免與激動μ 受體引起的相關一系列不利反應（如呼吸抑制、成癮性、欣快感、心動過緩、瘙癢、免疫抑制、惡心嘔吐、腸蠕動障礙和膀胱肌功能減弱等）；同時納布啡對δ受體的活性極弱，不產生煩躁和焦慮感[6]。納布啡靜脈注射起效快，起效時間為2～3 min，小劑量納布啡幾乎無血流動力學效應及呼吸抑制作用[10]，因此非常適合應用于門診手術。已有研究者發現納布啡應用于無痛胃鏡檢查較其他阿片類藥物有一定的優勢[11]。但尚未有在納布啡復合丙泊酚麻醉下行無痛胃鏡檢查時納布啡的ED50與ED95的相關研究。因此，本研究擬探討成人患者進行無痛胃鏡檢查時，麻醉方法采用納布啡復合丙泊酚麻醉，計算納布啡的ED50和ED95，為臨床無痛胃鏡診療提供參考。

1 材料與方法

1.1 一般資料

本實驗已獲得海南省人民醫院醫學倫理委員會批準，并與患者簽署知情同意書。選擇2020 年4 月至7 月在海南省人民醫院行無痛胃鏡檢查的患者75 例，性別不限，年齡18～60 歲，體質指數（BMI）18～25 kg·m-2，美國麻醉醫師協會（ASA）分級Ⅰ～Ⅱ級。排除標準：有心、腦、肺、肝、腎等重要臟器相關疾病，有神經、精神系統疾病，近期有上呼吸道感染，有長期服用鎮痛藥物史。按照隨機數字表法分為5組：N0組、N0.05組、N0.1組、N0.15組和N0.2組，每組15例；5 組的納布啡靜脈注射劑量分別為0、0.05、0.1、0.15和0.2 mg/kg。

1.2 麻醉方法

麻醉前常規禁飲、禁食，無術前用藥。所有患者入室后取左側臥位，常規采用鼻導管吸氧（3 L/min），開放上肢靜脈，監測患者血壓（BP）、心率（HR）、心電圖（ECG）、脈搏血氧飽和度（SpO2）和雙頻腦電指數（BIS）。麻醉前預吸氧5 min。納布啡用生理鹽水稀釋至5 mL。靜脈注射各組實驗劑量納布啡，隨之靜脈TCI 注射丙泊酚至患者BIS 值在50～65 之間。2 min 后行胃鏡檢查。如患者出現對胃鏡置入的不耐受反應（嗆咳反射、吞咽反射、干嘔反射或肢動反應），酌情提高丙泊酚效應室濃度直至患者無不耐受反應完成檢查。HR＜50次/min時，靜脈注射阿托品0.2～0.5 mg，MAP 降幅超過基礎值的20%或低于60 mmHg 時，靜脈注射麻黃堿5～10 mg；SpO2＜90%時行托下頜或輔助呼吸處理，必要時行正壓通氣。

1.3 觀測指標

記錄患者給藥前（T0）、胃鏡置入前1 min（T1）、胃鏡置入后1 min（T2）的HR 和平均動脈壓（MAP）；記錄患者清醒時和入睡時BIS；記錄每組患者發生各個不耐受反應指標的例數；所有不耐受反應指標均未出現的患者為胃鏡置入成功病例，記錄例數。

1.4 統計分析

[12]。P＜0.05認為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般情況

各組年齡和體質指數比較采用單因素方差分析，差異無統計學意義（P＞0.05）；各組ASA 分級和性別比較采用χ2檢驗，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

2.2 MAP和HR比較

統計學方法采用重復測量方差分析。組間比較，各組的MAP 和HR 在T0、T1、T23 個 時間點 上比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。與T0比較，T1各組的MAP 和HR 均降低（P＜0.01），MAP 降幅15%～19%，HR 降幅8%～13%；T2時N0組MAP 和HR 均升高（P＜0.01），N0.05組MAP 和HR 無變化（P＞0.05），N0.1組MAP 降低（P＜0.01），HR 無變化（P＞0.05），N0.15和N0.2組MAP 和HR 均降低（P＜0.01）。與T1比較，在T2時，N0、N0.05和N0.1組的MAP 和HR 均升高（P＜0.01），N0.15和N0.2組MAP 和HR 均無明顯變化（P＞0.05）。見表2和圖1。

2.3 不良反應

與N0組比較，N0.1、N0.15和N0.2的嗆咳反射發生率明顯下降（P＜0.01）；其他組之間的成對比較差異無統計學意義（P＞0.05）。與N0或N0.05組比較，N0.15和N0.2的干嘔反射、吞咽反射和肢動反應的發生率顯著減少（P＜0.01）；其他組之間的成對比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表3和圖2。

2.4 胃鏡順利置入成功率評估

與N0組比較，N0.1、N0.15和N0.2組的順利置入胃鏡的成功率顯著提高（P＜0.01）；與N0.05組比較，N0.15和N0.2組的順利置入胃鏡的成功率顯著提高（P＜0.01）；其他組之間的順利置入胃鏡的成功率比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表3和圖2。

2.5 納布啡ED50和ED95

采用Probit回歸法計算出納布啡復合丙泊酚麻醉用于胃鏡檢查時納布啡的ED50為0.078 mg/kg，95%CI為0.056～0.098 mg/kg，相應的ED95為0.162 mg/kg，95%CI為0.134～0.217 mg/kg。見圖3。

表1 5組患者的一般資料比較Table 1 Comparison of general data of patients in 5 groups(n=15,±s)

表1 5組患者的一般資料比較Table 1 Comparison of general data of patients in 5 groups(n=15,±s)

ASA：美國麻醉醫師協會；BMI：體質指數

ASA分級（Ⅰ/Ⅱ，n）男/女（n）平均年齡/a（x±s）平均BMI/（kg·m?2）（x±s）N 0 5/10 6/9 42.46±10.39 23.14±1.89 N 0.05 5/10 7/8 39.60±10.20 23.39±1.71 N 0.1 5/10 9/6 38.53±9.71 23.03±1.78 N 0.15 3/10 7/8 45.40±8.26 22.88±2.16 N 0.2 5/10 5/10 40.20±10.77 22.38±2.71

表2 5組MAP和HR的變化Table 2 Changes of MAP and HR in 5 groups(n=15,±s)

表2 5組MAP和HR的變化Table 2 Changes of MAP and HR in 5 groups(n=15,±s)

組內比較，與T0比較：*P＜0.01；與T1比較：#P＜0.01。

時間T0 T1 T2 MAP/mmHg N0 89.11±5.26 72.11±4.18*97.77±5.83*#N0.05 88.08±5.82 73.60±4.33*89.86±6.31#N0.1 88.55±7.59 75.37±5.37*81.86±9.12*#N0.15 94.04±8.86 80.06±10.15*80.17±7.54*N0.2 93.33±6.88 77.71±7.59*78.57±8.06*HR/bpm N0 71.93±4.36 62.13±5.64*83.6±4.98*#N0.05 72.13±5.55 62.86±5.80*76.13±5.89#N0.1 72.26±5.33 64.20±3.89*70.06±6.39#N0.15 73.40±8.38 67.13±10.80*67.53±8.88*N0.2 78.80±9.82 70.73±6.62*69.46±7.03*

圖1 5組的MAP和HR變化Figure 1 Changes of MAP and HR in 5 groups

圖2 5組胃鏡檢查的不良反應和胃鏡置入成功的例數Figure 2 Adverse reactions and success numbers of gastros?copy in 5 groups(n=15)

圖3 納布啡復合丙泊酚麻醉用于無痛胃鏡的有效劑量Figure 3 Effective dose of nalbuphine combined with propo?fol anesthesia for painless gastroscopy

表3 5組胃鏡檢查的不良反應和胃鏡置入成功率的比較Table 3 Comparison of adverse reactions and success rate of gastroscopy in 5 groups(n=15,%)

3 討論

無痛胃鏡的麻醉基本要求為意識消失和無體動反應，故本實驗將BIS 值設置在理想的鎮靜水平50～65 之間[13]。根據納布啡的藥代動力學特點，靜脈注射后起效時間為2～3 min[14]，因此在靜脈注射納布啡2～3 min 后再進行胃鏡檢查，從而保證納布啡鎮痛效能的最大化。

Probit 法[15]可計算藥物的ED50和ED95。按照Probit法要求，本實驗中5組納布啡的劑量采用等差設計。劑量選擇依據：參照文獻[16]計算出在無痛人流時納布啡的ED50和ED95分別為0.068 mg/kg 和0.128 mg/kg；Probit 法要求所選劑量組范圍需涵蓋預測值，而組間等差值越小所得出結果值越精確。因此，本研究選擇納布啡靜脈注射劑量分別為0、0.05、0.1、0.15和0.2 mg/kg。

目前，采用丙泊酚復合阿片類藥物麻醉被廣泛用于無痛胃鏡診療。納布啡是一種具有κ受體激動劑和μ受體拮抗劑的特性，對內臟痛的鎮痛效果良好，且呼吸抑制發生率較低，對血流動力學影響小[4，17?18]。本實驗中，在3 個時間點（麻醉誘導前、胃鏡置入前1 min 和胃鏡置入后1 min）分別測試5 組患者MAP，發現N0、N0.05和N0.1組MAP 均先降低再升高，N0.15和N0.2組均先降低，之后維持在穩定的水平。說明高劑量納布啡N0.15和N0.2組能有效抑制胃鏡置入時的循環系統應激反應，保證胃鏡置入后的血流動力學穩定。所有患者在使用試驗藥物后均無不良心血管反應，血壓和HR 的波動都在生理安全范圍內，沒有使用心血管活性藥物。

汪云散等[18]研究發現在無痛胃鏡中，納布啡復合丙泊酚能顯著減少芬太尼復合丙泊酚所致的呼吸抑制、嗆咳、惡心嘔吐等不良反應，并比較了2 種不同劑量的納布啡復合丙泊酚的臨床效果，高劑量納布啡（0.10 mg/kg）比低劑量納布啡（0.05 mg/kg）的麻醉效果好，術中丙泊酚總用量明顯減少，蘇醒時間縮短，呼吸抑制、嗆咳、惡心嘔吐等不良反應明顯減少。本研究中，觀察到共有6 例患者出現呼吸暫停，分別為N0組4 例、N0.05組2 例。如果呼吸暫停時間持續超過30 s，用手控球囊人工呼吸，保持血氧飽和度在95%以上，直到自主呼吸恢復。故不會對患者產生不良影響，能保證藥物使用的安全性。嗆咳反射、干嘔反射、吞咽反射和肢動反應的發生率隨著納布啡的劑量增加而減少，這些應激反應的減少有利于胃鏡順利的置入。本實驗結果顯示高劑量納布啡N0.15和N0.2組的嗆咳反射、干嘔反射、吞咽反射和肢動反應發生率，顯著低于低劑量納布啡N0.05和N0.1組。各組胃鏡置入成功（胃鏡置入時無嗆咳反射、干嘔反射、吞咽反射和肢動反應的發生）的例數分別為：N0組1 例、N0.05組5 例、N0.1組9 例、N0.15組14 例、N0.2組15 例，高劑量納布啡N0.15和N0.2組的胃鏡順利置入成功率，顯著高于低劑量納布啡N0.05和N0.1組。

通過Probit回歸法得出納布啡復合丙泊酚麻醉用于成人患者行胃鏡檢查時，納布啡的ED50為0.078 mg/kg，95%CI為0.056～0.098 mg/kg，相應的ED95為0.162 mg/kg，95%CI為0.134～0.217 mg/kg。因此，納布啡0.162 mg/kg聯合丙泊酚麻醉能提供成人在胃鏡檢查時最佳胃鏡置入條件，且無不良反應。