檳榔成癮性與全麻術后譫妄的相關性研究

肖瓊瑤，李媛，謝海，張嬌，衣曉卓

（海南醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院1.麻醉科；2.疼痛科，海南海口570102）

檳榔（betel nut）主要成分包括多酚化合物、檳榔堿、多糖、粗纖維、脂肪等[1]。由于檳榔有輕微刺激精神的作用，嚼食檳榔后產(chǎn)生的輕微興奮性與欣快感使我國部分南方地區(qū)很多居民癡迷于此[2?3]。檳榔堿具有中等毒性及誘癌作用，已被定為一級致癌物[4]。研究顯示檳榔堿對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有一定的刺激作用，可進一步抑制細胞增殖、誘導細胞凋亡、阻斷細胞周期，導致機體出現(xiàn)胃腸道充血、肺臟出血、抽搐、流涎、咀嚼等癥狀[5?6]。術后譫妄是一種急性的腦功能障礙，以睡眠覺醒周期紊亂與意識、注意力、知覺障礙為特點，最常發(fā)生在術后3 d 內(nèi)[7?8]。特別是部分患者由于神經(jīng)功能損傷，多巴胺含量增加，腦內(nèi)乙酰膽堿含量減少，行為活動失調(diào)，導致大腦皮層覺醒功能減弱，記憶力、注意力的減退，更易誘發(fā)譫妄[9]。術后譫妄可使病情加重，延長患者住院時間，增加電解質(zhì)紊亂、肺部感染、深靜脈血栓形成等并發(fā)癥的發(fā)生，從而增加患者家庭和社會的負擔[10?11]。全麻藥對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有一定的負面作用，為此也可能影響患者術后譫妄的發(fā)生與發(fā)展[12?13]。本文探討檳榔成癮性與全麻術后譫妄的相關性，以明確檳榔的危害性。

1 資料與方法

1.1 研究對象

2015 年8 月-2019 年4 月選擇在海南醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院進行全麻的手術患者134 例，納入標準：入院前1 個月內(nèi)未使用可顯著影響精神活動的藥物；患者同意參與該研究；術前無心、腦、肺手術史，無癱瘓及抽搐病史；年齡30～70歲；初中及以上文化程度；術前無精神病家族史，無精神障礙病史；術前無譫妄情況；臨床與調(diào)查資料完整。排除標準：有濫用藥物病史者；臨床與調(diào)查資料缺乏者；不能面對面交流患者；既往有癲癇病史，入院時即發(fā)譫妄患者；顱腦手術或心臟手術患者；非手術治療患者。

根據(jù)檳榔成癮情況把患者分為成癮組34 例與非成癮組100 例。成癮標準：每周嚼食檳榔3 次及以上。非成癮標準：以前有過嚼食檳榔史，但近期1個月沒有嚼食過檳榔的患者。

1.2 麻醉方法

所有患者均給予全麻，術前8 h 禁食、禁飲，患者進入手術室后建立靜脈通道，采用多功能監(jiān)測儀監(jiān)測記錄心電參數(shù)。麻醉誘導用藥：丙泊酚2～2.5 mg/kg（西安力邦制藥，國藥準字H20010368）、舒芬太尼（宜昌人福藥業(yè)，國藥準字H20054171）0.5μg/kg、順式阿曲庫銨0.15 mg/kg；麻醉維持用藥：丙泊酚4～12 mg/（kg·h），復合瑞芬太尼（宜昌人福藥業(yè)，國藥準字H2003019）0.1～1 μg/（kg·min）。順式阿曲庫銨1～2 μg/（kg·min）速度靜脈泵注，手術結束前半小時停用肌松藥順式阿曲庫銨。術畢待患者清醒并能按照指令活動后，送入病房。

1.3 觀察指標

（1）所有患者術前（T0）、術中5 min（T1）、術畢即刻（T2）、術后第1天（T3）、術后第3天（T4）記錄與測定平均動脈壓（mean arterial pressure,MAP）和心率（heart rate,HR）。（2）術后1 d、2 d 與3 d 采用譫妄評估量表（the confusion assessment method, CAM意識模糊評估法）評估，19 分以下提示該患者沒有譫妄，20～22分提示該患者可疑有譫妄，22分以上提示該患者有譫妄。（3）記錄所有患者的手術時間、術中出血量、清醒時間、拔管時間、呼吸恢復時間等。（4）調(diào)查所有患者的一般資料，包括性別、年齡、體重指數(shù)、手術類型、檳榔成癮性等資料。

1.4 統(tǒng)計方法

2 結果

2.1 兩組一般資料比較

成癮組患者年齡、性別、吸煙、飲酒、體重指數(shù)、疾病類型等與非成癮組患者比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組一般資料比較Table 1 Comparison of general data between the two groups

2.2 兩組生命體征變化比較

兩組患者T0、T1、T2、T3與T4時間點的MAP與HR 值在組內(nèi)與組間比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組患者不同時間點的生命體征比較Table 2 Comparison of vital signs at different time points in two groups(±s)

組別成癮組非成癮組N 34 100 MAP/（mmHg）T0 80.42±4.54 81.03±3.18 T1 78.29±5.55 80.10±4.58 T2 79.13±4.66 78.99±3.11 T3 78.92±5.29 78.72±4.75 T4 79.14±4.22 79.00±5.18 HR/（次·min-1）T0 72.33±4.15 72.10±3.67 T1 71.65±3.03 70.33±4.11 T2 69.72±4.67 69.82±5.14 T3 70.84±5.22 70.82±4.18 T4 69.76±5.01 70.27±4.55

2.3 兩組手術情況比較

兩組患者的手術時間、術中出血量、清醒時間、拔管時間、呼吸恢復時間等比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組手術情況比較Table 3 Comparison of surgical conditions between the two groups(±s)

表3 兩組手術情況比較Table 3 Comparison of surgical conditions between the two groups(±s)

組別成癮組非成癮組N 34 100手術時間/min 119.33±15.20 111.08±16.44術中出血量/mL 193.88±16.92 195.20±18.00清醒時間/min 10.44±2.48 11.03±3.33拔管時間/min 12.73±2.87 13.72±3.18呼吸恢復時間/min 7.24±1.22 7.56±1.52

2.4 兩組譫妄發(fā)生情況比較

成癮組患者術后1 d、2 d 與3 d 的CAM 評分顯著高于非成癮組患者（P＜0.01），譫妄發(fā)生率也顯著高于非成癮組患者（P＜0.01）。見表4。

表4 兩組術后譫妄發(fā)生情況比較Table 4 Comparison of postoperative cognitive dysfunction between the two groups

2.5 相關性分析

在134 例患者中，Pearson 分析顯示術后譫妄的發(fā)生與檳榔成癮性、手術時間、清醒時間、吸煙等有顯著相關性（P＜0.01）。見表5。logistic 回歸分析顯示檳榔成癮性、手術時間、清醒時間、吸煙均為導致譫妄發(fā)生的影響因素（P＜0.05）。見表6。

表5 全麻術后譫妄的發(fā)生與相關指標的相關性Table 5 Correlation between the occurrence of cognitive dysfunction after general anesthesia and related indi?cators(n=134)

表6 全麻術后譫妄發(fā)生的多因素分析Table 6 Multivariate analysis of cognitive dysfunction after general anesthesia（n=134）

3 討論

檳榔是棕櫚科植物檳榔樹的種子，檳榔中含有豐富的酚類化合物、脂肪油以及多種氨基酸和礦物質(zhì)等。我國海南、湖南等地是我國食用檳榔人群的主要地區(qū)，本其口腔癌的發(fā)病率明顯高于其他地區(qū)[5]。檳榔中的生物堿可促進口腔上皮細胞凋亡，檳榔中的成分會損害味覺神經(jīng)與唾液分泌，使人的味覺變差，長期咀嚼檳榔會導致下頜關節(jié)的過度負重而出現(xiàn)疼痛、彈響等下頜關節(jié)炎癥狀。檳榔中含有的檳榔堿，不但能刺激咀嚼者的神經(jīng)，使其產(chǎn)生興奮感，而且還能增強神經(jīng)的耐受性，也就是讓咀嚼者對這種物質(zhì)越來越不敏感導致成癮。

檳榔是一種很強的致癌物質(zhì)，咀嚼檳榔會導致口腔黏膜下纖維化，誘發(fā)惡性腫瘤的發(fā)生[14]。有研究顯示檳榔堿與口腔癌發(fā)病有一定關系，檳榔堿及其衍生物通過產(chǎn)生亞硝胺類和活性氧族等物質(zhì)，從而可對機體產(chǎn)生系統(tǒng)毒性作用[15]。

譫妄是一組急性功能性腦綜合征，其特點為突然發(fā)作，可持續(xù)時間相對比較短，是以患者認知能力下降和注意力缺損為特征的一種急性意識障礙[16]。譫妄是腦功能暫時性機能障礙，可導致死亡率增加、康復延遲多，嚴重時甚至影響患者出院后的生活質(zhì)量[17]。

全麻作為一種強烈的應激因子，可刺激機體誘發(fā)釋放大量腎上腺皮質(zhì)激素、兒茶酚胺等，從而引起一系列的生理變化，從而容易造成患者出現(xiàn)譫妄[18?19]，且疾病本身以及手術治療的不確定感和恐懼心理也會對患者的軀體和心理等產(chǎn)生負擔，對患者的身心狀況造成嚴重負面影響[20]。同時手術、疾病與麻醉等應激源和譫妄之間形成惡性循環(huán)，會影響患者的麻醉效果和術后恢復[21]。嚼檳榔過量會產(chǎn)生中毒癥狀，可導致患者出現(xiàn)眼神呆滯、全身發(fā)抖、走路不穩(wěn)、行為怪異等癥狀，也容易使得全麻術后患者出現(xiàn)譫妄情況。本研究顯示兩組患者T0、T1、T2、T3 與T4 時間點的MAP 與HR 值在組內(nèi)與組間對比差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），兩組的一般資料與手術、麻醉資料對比差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；成癮組患者術后1 d、2 d 與3 d 的CAM 評分顯著高于非成癮組患者（P＜0.05），譫妄發(fā)生率也顯著高于非成癮組患者（P＜0.05），表明檳榔成癮能導致患者術后譫妄煩躁發(fā)生率增加。有研究顯示全麻可誘導腦細胞凋亡，增加腦內(nèi)β樣淀粉蛋白濃度，并且可以改變腦內(nèi)皮細胞結構，從而誘導譫妄的發(fā)生[22?23]。

檳榔堿對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有一定的刺激作用，可造成機體呼吸興奮，但維持時間相對比較短[24]。有研究顯示檳榔堿與嚼檳榔時的添加物石灰的水解作用后會產(chǎn)生檳榔素，能使機體產(chǎn)生陶醉感，伴隨瞳孔收縮、發(fā)汗、催淚等反應，從而出現(xiàn)精神異常，導致譫妄的發(fā)生率增加 。并且檳榔堿也有刺激副交感神經(jīng)的作用，也會導致機體失代償，內(nèi)環(huán)境出現(xiàn)紊亂，不利于患者康復[26]。關于全麻患者術后譫妄的發(fā)病機制目前有心理社會應激學說、炎癥學說、神經(jīng)遞質(zhì)學說等，但是還缺乏大量研究證據(jù)的支持，多數(shù)只考慮疼痛刺激、低氧血癥、機體內(nèi)環(huán)境紊亂、睡眠周期等因素可能是導致術后譫妄煩躁的主要原因[27]。

譫妄發(fā)生雖然不是單一的因素導致，但從流行病學的證據(jù)分析，譫妄在檳榔盛行地區(qū)的發(fā)生率比較高[28]。本研究Pearson 分析顯示術后譫妄的發(fā)生與檳榔成癮性、手術時間、清醒時間、吸煙等有顯著相關性（P＜0.01）；Logistic 回歸分析顯示檳榔成癮性、手術時間、清醒時間、吸煙都為導致譫妄發(fā)生的影響因素（P＜0.05），表明檳榔成癮性與全麻術后譫妄密切相關。檳榔成癮可以影響腦內(nèi)的兒茶酚胺、乙酰膽堿等神經(jīng)遞質(zhì)的合成，也容易造成短暫性的低血壓，引起腦灌注不足，導致神經(jīng)遞質(zhì)之間的平衡紊亂，誘發(fā)術后精神障礙[29?30]。手術時間增加與清醒時間延長可使得機體體溫下降，氧解離曲線左移，使腦組織缺氧，不利于氧氣釋放，增加術后譫妄的發(fā)生率[31?32]。嚼食檳榔與吸煙還可能對免疫功能有影響，會使機體免疫系統(tǒng)功能低下，從而對神經(jīng)系統(tǒng)造成不良影響[33]。對于術后發(fā)生譫妄的患者，應根據(jù)譫妄病因進行針對性治療，包括戒掉檳榔，維持水電解質(zhì)平衡，在飲食中保持足夠的熱量和營養(yǎng)供應等[34]。本研究也有一定的不足，樣本數(shù)量中等，有一定的臨床意義，研究準確性有待提高。且評定譫妄的標準體系還未建立，本研究的判定標準可能存在偏倚，將在后續(xù)研究中深入分析。

總之，檳榔成癮性可致全麻患者術后譫妄發(fā)生率增加，兩者存在顯著相關性，檳榔成癮性、手術時間、清醒時間、吸煙均為影響譫妄發(fā)生的危險因素。