抗癲癇藥布立西坦制劑研究進展

閆森，張國麗

（1.昆明醫科大學，云南昆明650100；2.昆藥集團股份有限公司，云南昆明650100）

癲癇是一種慢性腦部疾病，是腦內神經元高度同步化放電而引起的暫時性腦功能失常[1?2]，俗稱“羊角風”或“羊癲風”。目前，我國癲癇患病率較前有所增高[3]。癲癇發作會影響患者日常工作和生活，主要表現為運動、感覺、自主神經、意識等精神障礙，記憶力受損、注意力降低、智力下降等認知功能障礙，還有焦慮、抑郁等情緒障礙[4]，長期、頻繁的發作對患者的身心產生嚴重影響，亦可使患者遭受意外傷害。

自從1912年出現第1個治療癲癇的藥物苯巴比妥之后，抗癲癇藥物發展較快。目前，抗癲癇藥物可以分為3 代：①傳統抗癲癇藥物，包括苯妥英鈉、卡馬西平和丙戊酸鈉等；②現代抗癲癇藥物，包括奧卡西平、左乙拉西坦和加巴噴丁等；③新型抗癲癇藥物，包括布立西坦、卡拉博沙、瑞替加濱和吡侖帕奈等[5]。臨床上常用的治療藥物有苯妥英鈉、苯巴比妥、撲米酮、卡馬西平、丙戊酸鈉等。布立西坦的上市是對部分發作性癲癇的輔助治療的一種新補充，特別是對于使用一種或多種其他輔助治療未能充分控制癲癇發作的患者。

1 布立西坦原料藥的性質

布立西坦（Brivaracetam），又名布瓦西坦，是左乙拉西坦的衍生物。布立西坦能夠與中樞突觸囊泡蛋白2A（SV2A）進行較強的選擇性、可逆性結合，通過影響突觸功能發揮抗癲癇作用；以及抑制電壓依賴性鈉離子通道，減少癇性放電的持續時間和頻率，從而減少癲癇的發作[6]。

與前代藥物相比，布立西坦的副作用較輕微，在所有關鍵試驗中耐受性良好，大多數不良反應程度為輕度到中度，常報告的不良反應是嗜睡、頭暈、疲勞等，精神認知方面的副作用發生率相對較低[7?8]；具有更好的安全性和耐受性，有效提高患者生活質量[9]。

根據2015年11月19日歐洲藥品管理局（European Medicines Agency，EMA）評估報告，布立西坦是一種新的活性物質，外觀性狀呈白色至灰白色的不吸濕結晶固體，在生理酸堿度范圍內極易溶于水介質，也溶于極性有機溶劑，具有高滲透性，因此被標記為BCSⅠ類藥物。布立西坦有晶型i和晶型ⅱ2 種晶型，制備之后僅產生所需的晶型i，晶型ⅱ是非極性有機分子的溶劑化物；穩定性研究表明，晶型ⅱ在片劑生產過程中部分形成，且溶解迅速；因此晶型不會影響成品的溶出特性，也不會影響生物利用度。根據ICH指南，原研廠家提供了23個生產批次的布立西坦的穩定性數據：分別考察了這些批次樣品在長期條件下（25 ℃/60%相對濕度）儲存在商業包裝中36 個月，在中間條件下（30 ℃/65%相對濕度）儲存12個月，在加速條件下（40 ℃/75%相對濕度）儲存6 個月時，產品外觀（固體和溶液）、含量、有關物質、水分和微生物含量等指標，還對用于注射/輸注溶液的幾批布立西坦進行了細菌內毒素檢測；結果顯示所有檢驗數據都在合格范圍內，表明布立西坦具有穩定性[10]。

2 布立西坦在各國的上市產品

2.1 歐盟

布立西坦原研制劑由比利時優時比（UCB）制藥公司開發，于2016 年1 月22 日在歐盟獲準上市[11]，商標名為Briviact，目前上市的劑型有片劑、口服液和注射劑，各種劑型均以布立西坦為活性物質。布立西坦原研制劑的一般情況詳見表1。

布立西坦薄膜衣片的輔料主要有交聯羧甲基纖維素鈉、一水合乳糖、β?環糊精、無水乳糖和硬脂酸鎂等片芯材料和聚乙烯醇、二氧化鈦（E171）、聚乙二醇3350、滑石粉和氧化鐵（E172）等包衣材料；口服溶液由琥珀色玻璃瓶（第三類）包裝，主要輔料有檸檬酸鈉、無水檸檬酸、對羥基苯甲酸甲酯（E218）、羧甲基纖維素鈉、三氯蔗糖山梨糖醇液、甘油（E422）、覆盆子香精和純化水；注射液用硅化溴丁基橡膠塞包裝在玻璃瓶（類型1）中，外加鋁/聚丙烯可撕密封瓶蓋，主要輔料由三水醋酸鈉、冰醋酸、氯化鈉和注射用水組成；所有的輔料都符合歐洲藥典或內部標準[11]。

在歐盟上市的薄膜衣片有5 種規格（10、25、50、75、100 mg），全部為速釋劑型[10]，各種劑型通過不同的包衣顏色進行區分，具體性狀見表1。片劑生產過程包括5 個主要步驟：①將布立西坦和顆粒內賦形劑進行預混；②干法制粒；③加入外加崩解劑和賦形劑進行混合；④壓制成片芯；⑤薄膜包衣。該過程被認為是標準制造過程，已經證明該工藝能夠生產出預期的成品。根據ICHQ6A 標準，可以使用崩解試驗代替溶出度試驗，在片劑的各種穩定性研究中，未觀察到性狀、含量、有關物質、崩解時限等檢驗標準的明顯變化。

表1 布立西坦原研制劑相關信息Table 1 Information of the original formulation of brivaracetam

為了滿足吞咽有困難的患者，原研廠家開發了一種非無菌口服溶液，生產過程包括4 個主要步驟：①將活性物質和賦形劑溶解于純化水；②過濾；③灌裝；④封口。通過強制降解研究，布立西坦口服液對熱穩定，但在強酸、強堿或強氧化劑條件下不穩定；進行了3周熱循環研究，在-20 ℃和40 ℃/75%相對濕度之間，未觀察到性狀、含量、有關物質、崩解時限等檢驗標準的明顯變化。

原研廠家還開發了一種供注射的無菌無防腐劑溶液，選擇賦形劑以產生穩定的緩沖溶液，并加入NaCl調節滲透壓。為了提供合適的滲透壓特性，對處方組成進行了優化。注射劑制造過程包括6 個主要步驟：①溶解原料藥和賦形劑，并調節pH；②過濾；③灌裝；④封口；⑤終端滅菌；⑥可見異物檢查。通過對制備的樣品進行影響因素試驗、加速試驗、強迫降解研究、熱循環研究等穩定性試驗，結果表明布立西坦注射液對熱穩定，但在酸、堿或強氧化劑存在下不穩定。

2.2 美國

在美國Food and Drug Administration（FDA）的官方網站上顯示，2016年2月18日，布立西坦的5種規格的片劑在美國被批準作為處方藥用于16 歲及以上患者部分發作性癲癇的輔助治療。根據FDA 報告顯示，用于口服給藥的布立西坦片劑的輔料成分與歐洲上市產品相同；用于口服液的非活性成分有檸檬酸鈉、無水檸檬酸、對羥基苯甲酸甲酯、羧甲基纖維素鈉、三氯蔗糖、山梨糖醇溶液、甘油、覆盆子香精和純化水；用于注射劑的非活性成分有醋酸鈉（三水合物）、冰醋酸（用于調節pH至5.5）、NaCl、注射用水，均與歐盟上市的產品相同。經查FDA 溶出法數據庫，推薦布立西坦片的溶出方法為：使用Ⅱ型槳，轉速50 r/min，溶出介質pH6.4磷酸鹽緩沖液；5種規格都使用900 mL介質；取樣時間分別為5、10、15、20、30 min。

2.3 中國

根據國家藥品監督管理局（National Medical Produts Adminstration，NMPA）進口藥品目錄顯示UCB布立西坦所有原研制劑未在中國境內上市，目前也沒有醫藥企業獲得布立西坦仿制藥生產資格。2019 年6月國家衛健委發布《關于第一批鼓勵仿制藥品目錄建議清單的公示》[12]，共涉及34 個品種，布立西坦名列其中。

根據藥品注冊與受理數據庫顯示，布立西坦國內企業仿制藥申請情況見表2，布立西坦中國申請進口情況見表3。根據中國臨床試驗數據庫，布立西坦中國臨床試驗數據見表4。

表2 布立西坦中國申請仿制藥情況Table 2 The application of generic drugs of brivaracetam in China

表3 布立西坦中國申請進口情況Table 3 The application for import of brivaracetam in China

表4 布立西坦中國臨床試驗數據Table 4 Clinical trial data of brivaracetam in China

2.4 其他

通過查詢日本藥品和醫療器械評價中心（http：//www.nihs.go.jp/pmdec/outline.htm）、俄羅斯公共衛生部（http：//www.minzdrav?rf.ru/）和韓國食品藥品管理局（http：//www.kfda.go.kr/）網站，以及其他國家相關網站，均沒有布立西坦的相關上市信息。

3 布立西坦在研產品

3.1 速釋片劑

目前，上市的布立西坦劑型片劑最多，片劑具有劑量準確、容易攜帶運輸、服用方便、穩定性高、生產成本低等特點。原研專利是在活性成分布立西坦中加入處方量的內加輔料干法制粒后，再加入外加輔料混勻后進行壓片得到素片，最后用包衣液在盤式包衣鍋或者氣體混懸包衣鍋中進行包衣得薄膜包衣片。布立西坦原研專利中發明了一種含β?環糊精的布立西坦藥物組合物，經干法制粒壓片得到布立西坦速釋片劑，β?環糊精的作用是干法制粒賦形劑[13]。安曉霞等[14]提供了一種布立西坦速釋制劑組合物，包括布立西坦和藥學上可接受的輔料；該組合物的粒徑分布為：D10≤100 μm、50 μm≤D50≤250 μm，且200 μm≤D90≤600 μm；該組合物適合直接壓片法制備布立西坦速釋制劑，可以解決干法制粒過程中粘滾輪和顆粒可壓性差的問題，制備的布立西坦片比原研制劑具有更好的穩定性、釋放特性和滲透性，適合大規模生產。

3.2 緩控釋制劑

將布立西坦制備成緩控釋制劑，可避免血藥濃度峰谷產生的副作用，并且給藥次數減少，提高患者的順應性。嚴潔等[15]為了使布立西坦達到和國外制劑接近的溶出效果，對原料布立西坦利用高壓氣流粉碎進行氣流粉碎之后按照普通的制劑工藝制粒壓片或者灌膠囊，經過試驗對比，和原研制劑最終釋放效果最接近，所制備的片劑30 min 的釋放度在20%以內，16 h 能達到96%以上。布立西坦在高溫條件下是穩定的，但是當高溫和高濕同時存在時會降解并吸收水分，因此對于藥物組合物的研究是一個熱點方向。Fanara等[16]發明了一種以左乙拉西坦、布立西坦或硒代曲坦為活性成分的藥物組合物，在微丸丸芯上先包一層含有藥物的活性成分層，然后再用水分散體進行控釋膜包衣；所制備的包衣控釋微丸在1 h 內釋放度不超過30%，4 h釋放約45%～75%，在16 h 之后釋放達到80%以上。UCB 公司的發明專利《包含布立西坦的藥物組合物》涉及了一種包括布立西坦的緩釋藥物組合物，制得的緩釋制劑在16 h 溶出達到89%[17]。Kasu 等[18]發明了一種布立西坦或其衍生物的控釋藥物組合物，該組合物包括片芯和包衣層，其中片芯包括布立西坦或其衍生物，包衣層為疏水釋放控釋膜；該組合物在使用USP溶出Ⅱ型攪拌槳、50 r/min和37 ℃的900 mL pH 值為6的磷酸鹽緩沖液中測量時，在7～24 h 內布立西坦溶出度至少為80%。舒欣等[19]提供了一種壓制藥物片芯、半透膜包衣液包衣增重和激光打孔釋藥組成的布立西坦控釋片制備方法，目的在于控制藥物釋放，減少日給藥次數，以理想的日推薦劑量給藥。

3.3 其他劑型

布立西坦由于新上市，對于其制劑研究屈指可數，除研究相對較多的速釋片劑和緩控釋制劑之外，其他劑型研究比較少見。興業股份有限公司發明涉及布立西坦或其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑、衍生物、酰胺、多晶型、對映體、前體、類似物、活性代謝物或其混合物的速釋藥物組合物；此發明還涉及一種制備固體口服布立西坦組合物的方法，為解決諸如使用環糊精等技術挑戰提供了方法；按此發明制備的布立西坦的環糊精組合物具有理想的制劑屬性[20]。有文獻報道了一種含布立西坦的組合物，以（2S）?2?（[4R）?2?氧代?4?丙基四氫?1H?吡咯?1?基]?丁酰胺（布立西坦）作為活性成分，組合物中還含有一種或多種含葡萄糖單元的寡糖，該組合物中活性成分在較長期間內保持穩定[21]。UCB 制藥有限公司還將布立西坦和乳糖胺組成藥物組合物，在治療癲癇的同時具有協同的抗驚厥作用[22]，這也是布立西坦制劑的一種新的研究方向。陳亮等[23]發明一種布立西坦口崩片的制備方法，使用冷凍干燥技術制得的布立西坦顆粒，以此壓制而成的布立西坦口崩片具有良好的崩解性能和口感。司俊仁等[24]使用口服液常規工藝，提供一種制備工藝簡單、服用方便、起效快、穩定性好、能提高病人服用順應性的布立西坦口服液，具體工藝為：①保溫甘油溶解防腐劑；②純凈水溶解助懸劑及pH調節劑；③溶解矯味劑。

4 總結與展望

布立西坦屬于BCSⅠ類藥物，在理論上很容易制備口服制劑，但是由于結構中含有在高溫和高濕條件下易水解的酰胺結構，導致布立西坦口服制劑發展受到制約。因此，可以試圖通過以下的研究方向來實現突破：①修飾布立西坦官能團來改善其易水解特性；②布立西坦不良反應較輕微，因此也可以研發布立西坦緩控釋制劑，保持穩定的布立西坦血藥濃度，在一定程度上可以阻止患者疾病癥狀的發作；③制備布立西坦腦靶向制劑，通過修飾藥物組合物或者其他物理化學方法增加藥物組合物的脂溶性和靶向性，可以使藥物的血腦屏障透過能力增加，從而達到降低劑量，并且更精準的控制癲癇；④國內對于布立西坦的黃種人藥動學相關研究并不是很詳細，利用國內醫療平臺盡快開展更多的臨床試驗也刻不容緩；⑤眾所周知，目前西藥只能控制癲癇癥狀，不能根治，研究布立西坦和中藥的聯合用藥也可以更好地控制癲癇[25]。

當前各國對于布立西坦的研究還不充分，包括制劑和臨床試驗方面，自從2016 年原研制劑在歐盟和美國上市至今沒有仿制藥能夠上市。本文主要對布立西坦各國上市情況以及制劑研究方面進行綜述，通過了解布立西坦原研制劑的相關情況，為其仿制藥的研究提供參考。