基于定量CT構建的諾模圖對重癥新型冠狀病毒肺炎的診斷價值

黃曉旗 陰瑋靈 王莉 史柯 周婕 梁玉棟 劉亞良 張靜平 金晨望 郭佑民

1延安大學附屬醫院影像科（陜西延安716000）；2延安大學（陜西延安716000）；3安康市人民醫院放射科（陜西安康725000）；4西安市胸科醫院放射科（西安710061）；5渭南市中心醫院CT/MR影像診斷科（陜西渭南714000）；6漢中市中心醫院放射科（陜西漢中723000）；7西安交通大學第一附屬醫院放射科（西安710061）

新型冠狀病毒肺炎（corona virus disease 2019，COVID-19）致病率高，傳播范圍廣，如今已引起全球大流行，而其輕癥患者大多預后較好，重癥和危重癥患者則有著較高的死亡風險［1-4］。因此，早期識別轉向重癥風險較高的COVID-19 患者并積極干預，是降低疾病危害、減輕公共衛生負擔的關鍵。但目前國內關于重癥COVID-19 基于影像學的臨床預測模型研究，多以視覺評估為主，仍缺乏對客觀定量指標的納入，而人工智能定量CT 在COVID-19 的研究與應用中已經顯示出一定的新穎性與可靠性［5］。本研究基于人工智能定量CT，聯合COVID-19患者入院后首診的臨床指標與定量CT 指標，繪制諾模圖，以探討定量CT 對COVID-19嚴重程度的診斷價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性收集2020年1月至5月間在陜西省多家醫療中心確診為COVID-19 患者的首診臨床指標和初次胸部CT 影像資料。納入標準：（1）新型冠狀病毒核酸檢測陽性；（2）入院后完成首次實驗室檢查和胸部CT 檢查的首診患者；（3）無其他病毒感染；（4）未患其他影響定量CT 分析的疾病。排除標準：（1）COVID-19 復查患者；（2）患者配合差或胸部CT 圖像質量不佳者；（3）定量CT 顯示病變分割失敗，無法進行圖像分析者。本研究共納入117 例COVID-19 患者，男52 例，女65 例，年齡9 ～89 歲。根據《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第八版修訂版）》［1］，將出院診斷分型為普通型的患者納入輕癥組，共82 例，重型和危重型的患者納入重癥組，共35 例。所有患者均記錄年齡、性別等資料，并行外周血血常規檢查。

1.2 CT 檢查方法 掃描設備為16 排-128 排螺旋CT（Optima CT680 Series，GE Medical Systems，USA；MX 16，Phillips，Cleveland，Netherlands；SOMATOM Perspective，Siemens，Erlangen，Germany；uCT 760，United Imaging，Shanghai，China）。患者掃描前接受屏氣訓練，掃描體位保持仰臥并雙臂上舉。CT參數：管電壓120 kV，自動管電流，均采用標準算法重建，重建層厚1～5 mm。

1.3 CT圖像分析 將CT掃描原始數據以“Dicom”格式導入人工智能肺部感染定量CT 分析軟件“數字肺”進行分割處理（圖1）。該軟件自動將全肺劃分肺葉，識別出全肺病變區域。經分析得到全肺病變體積（lesion Volume，LeV）、病變占全肺容積的百分比（percentage of lesion，LeV%）、平均密度（mean lesion density，MLeD）、非實性比例（groundglass opacity，GGO%）、病變質量（lesion quality，LQ）及病變異質性。非實性比例為病變中密度為-700 HU ～-400 HU 的區域所占病變容積的百分比。為了便于理解，將病變的密度全部加1 000后轉為正值，乘以病變體積，得到病變質量（LQ），計算公式為：LQ=LeV×（LeV%+1 000）/1 000。

圖1 基于定量CT 對病變的輔助分割示意圖Fig.1 Schematic diagram of auxiliary segmentation of lesions based on quantitative CT

1.4 統計學方法 所有數據應用SPSS 26.0 和R 軟件（版本4.1.2，http：//www.rproject.org）進行分析。輕癥組和重癥組COVID-19 中符合正態分布的計量資料采用（）表示，并使用獨立樣本t檢驗，不符合正態分布的計量資料采用M（P25，P75）表示，并使用Mann-WhitneyU檢驗。而計數資料則采用例數（百分比）表示，進行χ2檢驗。將差異有統計學意義的指標納入多因素logistic 回歸分析，確定重癥COVID-19 的獨立危險因素。在R 軟件中應用rms 程序包構建預測重癥COVID-19 的諾模圖，采用ROC 曲線下面積（area under the curve，AUC），Bootstrap 重復抽樣1 000 次繪制校準曲線，以及Hosmer-Lemeshow 擬合優度檢驗等方法以評估諾模圖的效能。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 輕癥組和重癥組COVID-19 患者首診的臨床指標 輕癥組的年齡、中性粒細胞計數均顯著小于重癥組，而淋巴細胞計數、淋巴細胞計數與白細胞計數比值、淋巴細胞計數與中性粒細胞計數比值則均顯著大于重癥組（P＜0.05），兩組患者的性別與白細胞計數差異均無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 輕癥組和重癥組COVID-19 患者臨床指標比較Tab.1 Comparison of clinical indicators of patients with COVID-19 in mild and severe groups ±s

表1 輕癥組和重癥組COVID-19 患者臨床指標比較Tab.1 Comparison of clinical indicators of patients with COVID-19 in mild and severe groups ±s

臨床指標性別［例（%）］男 女年齡（歲）中性粒細胞計數［M（P25，P75），×109/L］淋巴細胞計數（×109/L）白細胞計數［M（P25，P75），×109/L］淋巴細胞計數與白細胞計數比值淋巴細胞計數與中性粒細胞計數比值［M（P25，P75）］輕癥組（n=82）40（48.8）42（51.2）43.73±12.53 2.68（2.21，4.19）1.25±0.48 4.50（3.64，5.83）0.27±0.08 0.43（0.27，0.60）重癥組（n=35）12（34.3）23（65.7）62.03±11.67 4.28（2.90，6.02）0.80±0.25 6.17（3.89，7.22）0.16±0.05 0.19（0.13，0.35）t/Z/χ2值0.051-7.380-3.146 6.211-1.880 8.464-4.455 P 值0.821＜0.001 0.002＜0.001 0.060＜0.001＜0.001

2.2 輕癥組和重癥組COVID-19 患者入院后初次定量CT 指標 輕癥組的LeV、LeV%、MLeD、LQ 均低于重癥組，而GGO%則高于重癥組，差異均有統計學意義（P＜0.05），兩組患者的病變異質性差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 輕癥組和重癥組COVID-19 患者定量CT 指標比較Tab.2 Comparison of quantitative CT indicators with COVID-19 patients in mild and severe groups M（P25，P75）

2.3 重癥COVID-19 的諾模圖模型的構建與驗證 將兩組間有統計學差異的指標納入多因素logistic 回歸分析，結果顯示年齡、淋巴細胞計數與白細胞計數比值（LC/WBC）、LeV%、MLeD為重癥組COVID-19 的獨立危險因素（表3），然后利用上述四項指標構建諾模圖（圖2）。該諾模圖經ROC 曲線分析顯示AUC值為0.969（95%CI：0.940 ～0.999），其靈敏度和特異度分別為91.4%和95.1%，優于各獨立危險因素（圖3），經校準曲線表明其預測發生風險與實際發生風險一致性較高（圖4），并且Hosmer-Lemeshow 擬合優度檢驗提示該諾模圖與理想模型的差異無統計學意義（χ2=4.352，P=0.824）。

圖2 重癥COVID-19 的諾模圖Fig.2 A nomogram in predicting severe COVID-19

圖3 諾模圖及各獨立危險因素診斷重癥COVID-19 的ROC 曲線Fig.3 ROC curves of nomogram and independent risk factors in predicting severe COVID-19

圖4 診斷重癥COVID-19 諾模圖的校準曲線Fig.4 Calibration curve of nomogram in predicting severe COVID-19

表3 重癥COVID-19 的多因素logistic 回歸分析Tab.3 Multivariate logistic regression analysis in predicting severe COVID-19

3 討論

目前重癥COVID-19 多以呼吸困難、呼吸衰竭等臨床癥狀和血氧情況作為主要評判標準［1］。早期評估COVID-19 嚴重程度，及早評估患者病情并采取有效臨床干預措施，有利于延緩疾病的不良進展及社會危害。而人工智能肺部感染輔助診斷系統為代表的定量CT 技術，在COVID-19 的臨床研究與實際應用中已經顯現出了客觀可靠的效能［5］。基于此，本研究通過分析COVID-19 患者首診時的臨床指標和定量CT 指標，構建了重癥COVID-19 的臨床診斷模型，結果表明其具有良好的診斷效能。

本研究在COVID-19 患者臨床指標的分析中發現，重癥組患者的年齡明顯偏大，這可能是因為高齡患者免疫力較低，而且同時患有更多的基礎疾病，病毒更容易侵襲人體，且所導致的肺泡損傷和炎性滲出更嚴重，使得疾病進展更快［6］。另外，相較輕癥患者，重癥患者首診時的淋巴細胞計數更低，同時淋巴細胞計數與白細胞計數比值、淋巴細胞計數與中性粒細胞計數比值也更低，呈現出更為明顯的病毒感染的血象特征［6-9］。新型冠狀病毒會過度活化中性粒細胞，而T 淋巴細胞則有所受損，從而導致更加嚴重的組織結構損傷和炎癥反應。

在定量CT 方面，本研究發現，輕癥患者全肺病變的體積、占全肺容積的百分比、質量均低于重癥組。且全肺病變的平均密度更高，磨玻璃部分比例更低，這與COVID-19 肺炎肺部病理機制相符合［10］，COVID-19 患者隨著疾病加重，肺泡腔及間隔內細胞纖維黏液樣滲出物、炎癥細胞、出血等增加，從而使得定量CT 分析中實性成分比例增加，磨玻璃成分比例減少，病變平均密度也隨之升高。這些結果也與既往國內外相關研究一致，提示全肺病變實性比例與平均密度在評價COVID-19 患者病情嚴重程度有其重要價值［10-16］。

在既往研究中，基于臨床或影像學變量的COVID-19 早期診斷及預后預測模型已經體現出廣闊前景與應用價值［5，17］，郁義星等［18］也已經基于COVID-19 患者入院后首診的臨床特征和CT 特征建立了早期識別重癥COVID-19 諾模圖，且具有較好的準確度。本研究發現年齡、淋巴細胞計數/白細胞計數、全肺病變百分比、全肺病變平均密度是重癥COVID-19 的獨立危險因素，并利用以上獨立危險因素構建了諾模圖。該模型AUC、靈敏度與特異度均較高，校準曲線顯示模型預測風險與實際發生風險一致性良好，體現了該模型較高的診斷效能。

本研究尚存在一定局限性。首先，本研究人群特征及其分布地域有所局限，有待更大范圍人群研究結果的證實。其次，國內外新型冠狀病毒肺炎疫情仍然復雜多變，本研究作為回顧性研究，所建立的臨床模型仍然有待于建立驗證隊列集進行外部驗證，以提高模型的可靠程度與效能。最后，COVID-19 患者胸部定量CT 指標同病理機制的關系亦缺乏病理學研究的證實。

綜上所述，基于定量CT 構建的諾模圖對于診斷重癥COVID-19 具有較高的效能，能夠為臨床評估COVID-19 患者病情進展，及早有效干預提供一定幫助。