Her-2陽性乳腺癌新輔助化療聯(lián)合靶向治療獲得病理完全緩解的影響因素

肖晶晶 黃美玲 延常姣 魏洪亮 凌瑞

空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院甲狀腺乳腺血管外科（西安710032）

人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，Her-2）過表達(dá)乳腺癌占所有原發(fā)性乳腺癌的20% ～30%［1］，惡性程度較Her-2 低表達(dá)或不表達(dá)乳腺癌高，更易發(fā)生內(nèi)臟及中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移，預(yù)后較差［2］。抗Her-2 靶向藥物的出現(xiàn)使得Her-2 陽性乳腺癌復(fù)發(fā)率和死亡率大大降低［3］。乳腺癌新輔助治療能夠降低原發(fā)灶腫瘤大小為患者爭取保乳或手術(shù)機會，評估藥物療效預(yù)測預(yù)后［4］，篩選出對治療反應(yīng)不敏感并可能從強化治療中獲益的患者［5］，新輔助化療后達(dá)到病理完全緩解（pathological complete response，pCR）可獲得無病生存期和總生存期的改善，是新輔助治療效果的重要評價指標(biāo)［6］。Her-2 陽性乳腺癌新輔助化療聯(lián)合靶向治療能夠獲得較高的pCR 率，但仍有許多患者未能達(dá)到pCR。在實際臨床工作中此類治療方式的pCR 率是多少、影響患者獲得pCR 的因素有哪些值得探究，這對于為不同患者尋找制定合適的治療方案有重要的參考意義。因此，本研究回顧性分析了我院接受新輔助化療聯(lián)合靶向治療的新發(fā)Her-2 陽性乳腺癌患者的臨床病理資料，以期探討真實世界中Her-2 陽性乳腺癌的pCR 率及其影響因素，為臨床工作提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 收集2019年3月1日至2020年8月31日在西京醫(yī)院甲乳血管外科初次確診并接受新輔助化療聯(lián)合靶向治療的Her-2 過表達(dá)乳腺癌患者的臨床病理資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)粗針穿刺活檢確診的新發(fā)浸潤性乳腺癌；（2）在西京醫(yī)院進(jìn)行首次治療；（3）經(jīng)免疫組化檢測Her-2 為+++或Her-2 為++且熒光原位雜交（fluorescence in situ hybridization ，F(xiàn)ISH）陽性；（4）接受新輔助化療聯(lián)合靶向治療，靶向治療藥物為曲妥珠單抗或曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗；（5）完成手術(shù)治療及術(shù)后病理評估。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）男性乳腺癌；（2）首診Ⅳ期；（3）雙側(cè)乳腺癌；（4）臨床病理資料不完整；（5）新輔助化療及靶向治療少于4周期。收集患者資料通過醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（批件號：KY20213163-1）。

1.2 臨床資料 本研究為回顧性臨床研究，收集資料包括確診年齡、首診臨床分期、基線B 超淋巴結(jié)長徑、腫瘤病理類型、組織學(xué)分級、基線組織雌激素受體（estrogen receptor，ER）和孕激素受體（progesterone receptor，PR）狀態(tài)、Her-2 陽性確診方式、基線Ki-67 百分比、化療方案及周期、靶向治療、術(shù)后病理。根據(jù)術(shù)后病理是否達(dá)到pCR 進(jìn)行分組，分析各項臨床病理指標(biāo)與pCR 的關(guān)系，pCR的定義為乳腺及區(qū)域淋巴結(jié)無浸潤癌殘留（ypT0/TisN0M0）。乳腺原發(fā)灶臨床分期（cT）、區(qū)域淋巴結(jié)臨床分期（cN）及總體臨床分期使用第八版AJCC 乳腺癌分期系統(tǒng)［7］。組織學(xué)分級依據(jù)腺管形成程度、細(xì)胞核多形性以及核分裂計數(shù)評分的總和分為Ⅰ級（分化好）、Ⅱ級（中等分化）及Ⅲ級（分化差）。ER/PR 免疫組化根據(jù)核著色比例和核著色強度計分的總和分為陰性、1+、2+和3+。Her-2 免疫組化根據(jù)浸潤癌細(xì)胞膜染色分為2+和3+。FISH 陽性判斷標(biāo)準(zhǔn)為Her-2/CEP17≥2.0 且平均Her-2 拷貝數(shù)≥4.0，或Her-2/CEP17＜2.0 且平均Her-2 拷貝數(shù)≥6.0。分子分型使用中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）乳腺癌診療指南2020 版進(jìn)行分類。所有診療方案及藥物劑量均遵循NCCN 指南推薦。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 使用SPSS22.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。單因素分析采用卡方檢驗或Fisher 精確檢驗，分析結(jié)果有統(tǒng)計學(xué)意義的變量納入多因素分析；多因素分析采用二分類logistic 回歸模型，最終得到獨立相關(guān)的變量。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 入組患者基本情況及總體pCR率 2019年3月1日至2020年8月31日我科共收治新發(fā)浸潤性乳腺癌1318例，其中Her-2陽性乳腺癌393例（29.8%）。經(jīng)入組和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選后，共有185 例患者納入本研究，中位年齡49 歲（21 ～77），平均年齡（48.3±10.6）歲。浸潤性導(dǎo)管癌178 例（96.2%），浸潤性小葉癌1 例，其他類型浸潤癌3 例，混合癌3 例。總體pCR 率53.5%，見表1。

2.2 影響新輔助治療后pCR 率的單因素分析 ER/PR狀態(tài)、Her-2陽性確診方式、腫瘤分子分型、靶向治療方式是pCR 率的顯著影響因素（P＜0.05），確診年齡、首診cT 及cN 分期、臨床分期、初診腋窩淋巴結(jié)長徑、Ki-67、新輔助化療周期及方案對pCR率無顯著影響，見表1。

表1 入組人群基本特征及影響pCR 率的單因素分析結(jié)果Tab.1 Basic characteristics of patients and univariate analysis of influence factors for pCR rate 例（%）

2.3 影響新輔助治療后pCR 率的多因素分析 新輔助治療前Her-2陽性確診方式、乳腺癌分子分型、靶向治療方案是影響pCR 率的獨立因素，Her-2 免疫組化3+、激素受體陰性、接受雙靶治療的患者更容易獲得pCR，見表2。

表2 影響pCR 率的多因素分析結(jié)果Tab.2 Multivariate analysis of influence factors for pCR rate

3 討論

既往報道Her-2 陽性乳腺癌占比15% ～45%，伊朗最高（44.5%）［8］，我院Her-2 陽性乳腺癌占新發(fā)浸潤性乳腺癌的29.8%，略高于歐美國家［9］，處于中等水平。新輔助化療聯(lián)合靶向治療的pCR 率與臨床試驗報道相當(dāng)［10］。激素受體狀態(tài)、Her-2 陽性確診方式及靶向治療方案是影響pCR 率的獨立因素。

Her-2 陽性乳腺癌中HR 陽性患者對新輔助化療加靶向治療的敏感度較HR 陰性患者低，有必要尋找更適合的治療方案。有研究將內(nèi)分泌治療與新輔助化療和靶向治療聯(lián)合用于Her-2 陽性HR 陽性乳腺癌，結(jié)果顯示聯(lián)合內(nèi)分泌治療組pCR率高于不聯(lián)合內(nèi)分泌治療組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義［11-12］。傳統(tǒng)觀念認(rèn)為內(nèi)分泌治療會將腫瘤細(xì)胞阻滯在G0 期，降低化療藥物敏感性，體外試驗中他莫昔芬與曲妥珠單抗聯(lián)用也會產(chǎn)生拮抗作用，但上述臨床試驗顯示內(nèi)分泌治療與化療和抗Her-2 靶向藥物聯(lián)用不會降低療效。此外亦有臨床研究將內(nèi)分泌治療、抗Her-2 治療及CDK4/6 抑制劑聯(lián)合用于Her-2 陽性HR 陽性乳腺癌的術(shù)前治療，并尋找潛在生物標(biāo)記物篩選出能夠從中獲益的患者免除化療［13-14］。

Her-2 表達(dá)程度越高越容易從靶向治療中獲益，尤其是雙靶治療，這與其他臨床研究結(jié)果一致［15-16］。曲妥珠單抗介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（ADCC）是其抗腫瘤的機制之一，ADCC 效應(yīng)與Her-2 表達(dá)水平有相關(guān)性［17］，帕妥珠單抗與曲妥珠單抗的聯(lián)合用藥可對ADCC 產(chǎn)生疊加效應(yīng)［18］，這可能是Her-2表達(dá)水平與靶向治療尤其是雙靶治療效果正相關(guān)的原因。Her-2 2+且FISH 陽性的患者雖然Her-2結(jié)果判定為陽性［19］，但其pCR 率遠(yuǎn)低于Her-2 3+患者，進(jìn)一步對FISH 結(jié)果分層有助于找出其與pCR 的關(guān)系，篩選出最佳獲益人群。

雙靶pCR 率顯著高于單靶，這與國外前瞻性臨床研究結(jié)果相符合。曲妥珠單抗和帕妥珠單抗的作用機制互補，分別結(jié)合Her-2 胞外結(jié)構(gòu)域的不同區(qū)域，抑制Her-2 同源及異源二聚體化，阻斷下游信號通路，并介導(dǎo)抗體依賴的細(xì)胞毒效應(yīng)，因此理論上雙靶療效優(yōu)于單靶。在實際臨床應(yīng)用中術(shù)前曲妥珠單抗加帕妥珠單抗聯(lián)合化療與曲妥珠單抗聯(lián)合化療相比同樣顯著改善了pCR 率，靶向治療的方式是pCR 的獨立預(yù)測因素。但雙靶更精確的獲益人群還有待探究。

本研究存在一定局限。入組時間內(nèi)在我院接受雙靶治療的患者大多使用的是曲妥珠單抗加帕妥珠單抗，僅極少數(shù)患者使用了曲妥珠單抗聯(lián)合拉帕替尼或吡咯替尼方案，因此這類患者未被納入分析。本研究為單中心研究，樣本量有限，無預(yù)后隨訪。

綜上所述，激素受體狀態(tài)、Her-2 陽性確診方式及靶向治療方案是Her-2 陽性乳腺癌新輔助化療加靶向治療獲得pCR 的獨立影響因素。年齡、初診原發(fā)灶及腋窩分期、臨床分期、腋窩淋巴結(jié)長徑、Ki-67 大小、新輔助化療周期及方案對pCR 率無顯著影響。激素受體陰性、Her-2 3+、接受雙靶治療的患者更容易在新輔助化療加靶向治療中獲得pCR，但雙靶更精確的獲益人群還有待探究。