血尿酸、載脂蛋白A1及總谷胱甘肽對早期帕金森病的影響

湯海燕　　談鷹　　王莊　　張冰

[摘要] 目的 研究血尿酸、載脂蛋白A1及總谷胱甘肽是否為早期帕金森病的患病風(fēng)險(xiǎn)因素。方法 選擇2018年5月至2020年3月浙江省湖州市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的早期帕金森病患者102例（帕金森病組）與健康體檢者98名（健康對照組）。測定兩組血清尿酸、載脂蛋白A1及總谷胱甘肽水平，比較兩組三項(xiàng)指標(biāo)的差異，分析帕金森病組不同年齡和性別生化指標(biāo)的差異以及三項(xiàng)指標(biāo)與患病的關(guān)系。 結(jié)果 帕金森病組血清尿酸[（276.52±78.04）μmol/L vs.（343.17±67.27）μmol/L]、載脂蛋白A1[（1.29±0.27）g/L vs.（1.40±0.28）g/L]及總谷胱甘肽水平[（940.44±239.15）μmol/L vs.（1183.37±165.41）μmol/L]明顯低于健康對照組（P<0.01）。帕金森病組女性尿酸值低于男性，高齡患者血總谷胱甘肽值更低（P<0.01）。通過logistic多因素回歸分析發(fā)現(xiàn)低水平血尿酸、載脂蛋白A1及總谷胱甘肽均為帕金森病患病的危險(xiǎn)因素（P<0.05）。ROC曲線顯示血清尿酸、載脂蛋白A1及總谷胱甘肽的曲線下面積分別為0.735（95%CI 0.665～0.805）、0.617（95%CI 0.539～0.695）及0.813（95%CI 0.752～0.874）。其中尿酸為362.25 μmol/L時(shí)特異度為87.3%，總谷胱甘肽為1014.00 μmol/L時(shí)敏感度為85.7%。 結(jié)論 帕金森病患者血清尿酸、載脂蛋白A1及總谷胱甘肽水平較低，提示帕金森病存在氧化應(yīng)激能力的缺陷。低水平血清尿酸、載脂蛋白A1及總谷胱甘肽是帕金森病患病的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)，尿酸和總谷胱甘肽分別有較高的輔助診斷早期帕金森病的特異度和敏感度。

[關(guān)鍵詞] 帕金森病;尿酸;載脂蛋白A1;谷胱甘肽

[中圖分類號] R742.5? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] B? ? ? ? &nbsp; [文章編號] 1673-9701（2022）08-0092-04

Effects of serum uric acid， apolipoprotein A1 and total glutathione on early Parkinson′s disease

TANG Haiyan? ?TAN Ying? ?WANG Zhuang? ?ZHANG Bing

Department of Neurology， Huzhou Central Hospital in Zhejiang Province， Affiliated Hospital of Huzhou University， Huzhou? ?313000， China

[Abstract] Objective To study whether serum uric acid， apolipoprotein A1 and total glutathione are risk factors for early Parkinson′s disease （PD）. Methods A total of 102 early PD patients who were admitted to the Department of Neurology， Huzhou Central Hospital in Zhejiang Province （the PD group） and 98 subjects with healthy physical examinations （the healthy control group） from May 2018 to March 2020 were enrolled. The levels of serum uric acid， apolipoprotein A1 and total glutathione were measured in the two groups， and the differences in the three indicators were compared between the two groups. The differences in biochemical indicators in patients of different ages and genders in the PD group were analyzed， and the relationships between the three indicators and the disease were also analyzed. Results The levels of serum uric acid （[276.52±78.04] μmol/L vs. [343.17±67.27] μmol/L）， apolipoprotein A1 （[1.29±0.27] g/L vs. [1.40±0.28] g/L） and the total glutathione （[940.44±239.15] μmol/L vs. [1183.37±165.41] umol/L） in the PD group were significantly lower than those in the healthy control group （P<0.01）. The uric acid value of women in the PD group was lower than that of men， and the blood total glutathione value of elderly patients was much lower （P<0.01）. Logistic multivariate regression analysis found that low levels of serum uric acid， apolipoprotein A1 and total glutathione were all risk factors for PD （P<0.05）. The receiver operating characteristic （ROC） curve showed that the areas under the curve for serum uric acid， apolipoprotein A1 and total glutathione were 0.735 （95% CI 0.665-0.805）， 0.617 （95% CI 0.539-0.695） and 0.813 （95% CI 0.752-0.874）， respectively. The specificity was 87.3% when uric acid was 362.25 μmol/L， and the sensitivity was 85.7% when total glutathione was 1014.00 μmol/L. Conclusion The low levels of serum uric acid， apolipoprotein A1 and total glutathione in PD patients suggest that PD has caused defects in the ability of oxidative stress. Low levels of serum uric acid， apolipoprotein A1 and total glutathione are independent risks for PD. Uric acid and total glutathione respectively shows higher specificity and sensitivity in assisting diagnosis of early PD.

[Key words] Parkinson′s disease; Uric acid; Apolipoprotein A1; Glutathione

帕金森病（Parkinson′s disease，PD）是最常見的運(yùn)動(dòng)障礙疾病[1]，其主要臨床特征為靜止性震顫、運(yùn)動(dòng)遲緩、肌強(qiáng)直以及中后期出現(xiàn)姿勢步態(tài)異常。PD以黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元變性缺失為主要病理特征，在神經(jīng)元變性期間，神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)抗氧化系統(tǒng)受損，氧化水平升高且自由基大量產(chǎn)生。尿酸（uric acid，UA）是嘌呤堿和核酸代謝的最終產(chǎn)物，作為機(jī)體內(nèi)天然的抗氧化劑，具有清除自由基的功能，可抑制DNA損傷，進(jìn)而延緩神經(jīng)退行性疾病進(jìn)展[2]。近幾年也有關(guān)于血脂水平和PD發(fā)病相關(guān)性的研究，但結(jié)論不一。而谷胱甘肽（glutathione，GSH）為人體內(nèi)一項(xiàng)重要的抗氧化指標(biāo)，有研究報(bào)道其可能參與PD的氧化應(yīng)激發(fā)病機(jī)制[3]。本研究通過比較早期PD患者與健康人群的血清UA、載脂蛋白A1（apolipoprotein A1，ApoA1）及總谷胱甘肽（t-GSH）水平，探討三類血生化指標(biāo)與PD的相關(guān)性，并且探討上述生化指標(biāo)在輔助診斷早期PD中的意義，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2018年5月至2020年3月浙江省湖州市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科門診及住院的PD患者102例（PD組），其中男45例、女57例，平均年齡（66.55±8.65）歲，平均病程3（1，5）年。所有PD患者均符合2015年國際運(yùn)動(dòng)障礙協(xié)會診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]明確為原發(fā)性PD，且根據(jù)Hoehn-Yahr分級[5]均評定為1～2.5級的早期PD患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①繼發(fā)性帕金森綜合征、帕金森疊加綜合征及其他神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病者[6];②惡性腫瘤、胃腸疾病、肝腎功能不全、痛風(fēng)及其他嚴(yán)重軀體疾病影響生化指標(biāo)者[7];③近3個(gè)月內(nèi)有影響血脂、尿酸的藥物使用史者[7]。另選取同期健康體檢者98名為對照組，其中男43例、女55例，平均年齡（65.97±9.11）歲，無神經(jīng)系統(tǒng)疾病史，排除標(biāo)準(zhǔn)同PD組。所有研究對象均為本地居民，飲食結(jié)構(gòu)與生活習(xí)慣相似，均簽署知情同意書，并經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 生化指標(biāo)檢測方法

所有患者均于就診當(dāng)日或次日清晨空腹抽取肘靜脈血，放置于EDTA抗凝劑試管中，通過離心得到血清，采用雅培全自動(dòng)生化分析儀檢測UA、ApoA1，同步采用高效液相色譜法檢測血清t-GSH;同期健康對照組同時(shí)檢測以上三項(xiàng)指標(biāo)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn);計(jì)量資料中PD組病程不符合正態(tài)分布，以[M（P25，P75）]表示，其余變量均符合正態(tài)分布，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn);采用二元多因素logistic回歸分析對PD的患病風(fēng)險(xiǎn)因素作相關(guān)性分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。繪制生化指標(biāo)ROC曲線，計(jì)算曲線下面積和截?cái)嘀担袛喔髦笜?biāo)輔助診斷PD的特異度和敏感度。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料及血生化指標(biāo)的比較

PD組和健康對照組的性別、年齡比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。而PD組血清UA水平較健康對照組明顯偏低（P<0.001），血清ApoA1水平較健康對照組偏低（P<0.05），且兩組血清t-GSH比較PD組亦較對照組明顯降低（P<0.001）。見表1。

2.2 PD亞組比較血生化指標(biāo)的差異

將PD組按年齡段劃分，發(fā)現(xiàn)>65歲PD組血清t-GSH水平較≤65歲PD組明顯偏低（P<0.05），而兩組間UA及ApoA1指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;將PD組按性別不同劃分，發(fā)現(xiàn)女性較男性組血清UA水平偏低（P<0.001），而ApoA1及t-GSH值兩組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表2。

2.3 血清各生化指標(biāo)與PD患病的相關(guān)性多因素分析

將是否患PD作為因變量，將血清UA、ApoA1及t-GSH作為自變量做二元多因素logistic回歸分析，結(jié)果顯示，低水平UA、ApoA1及t-GSH均為PD患病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P<0.05）。見表3。

表3? ?PD相關(guān)性指標(biāo)的logistic多因素回歸分析

2.4 血清UA、ApoA1及t-GSH水平ROC曲線分析

將兩組有差異的血清UA、ApoA1及t-GSH指標(biāo)進(jìn)一步進(jìn)行ROC曲線描繪，結(jié)果顯示血UA、ApoA1及t-GSH的曲線下面積分別為0.735（95%CI 0.665～0.805）、0.617（95%CI 0.539～0.695）及0.813（95%CI 0.752～0.874），并提示血清UA、ApoA1及t-GSH截?cái)嘀捣謩e為362.25 μmol/L、1.315 g/L及1014.00 μmol/L時(shí)，有一定的診斷敏感度和特異度。其中血清UA≤362.25 μmol/L時(shí)輔助診斷早期PD的特異度為87.3%，t-GSH≤1014.00 μmol/L時(shí)輔助診斷早期PD的敏感度為85.7%。見圖1、表4。

3 討論

PD患者由于血UA水平的下降致使體內(nèi)氧自由基相對增多，從而導(dǎo)致細(xì)胞功能及結(jié)構(gòu)破壞，造成黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元大量變性壞死。另早期有研究發(fā)現(xiàn)PD患者額葉皮層脂質(zhì)筏中存在許多脂質(zhì)成分的改變[8]，由此可導(dǎo)致脂質(zhì)筏相關(guān)蛋白功能缺陷及異常信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而導(dǎo)致神經(jīng)變性疾病的發(fā)生。ApoA1是高密度脂蛋白的主要成分，通過促進(jìn)高密度脂蛋白與卵磷脂膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶的結(jié)合而逆轉(zhuǎn)膽固醇。有研究利用分子影像多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體（dopamine transporter，DAT）顯像技術(shù)發(fā)現(xiàn)血漿ApoA1水平與DAT再攝取程度顯著相關(guān)[9]，ApoA1水平越低，DAT缺乏越嚴(yán)重，預(yù)示ApoA1水平同樣能導(dǎo)致PD易感。GSH是一種普遍存在的硫醇三肽，其與細(xì)胞內(nèi)酶協(xié)同減少超氧自由基的生成，參與PD的氧化應(yīng)激代謝[10]。

本研究PD患者較健康對照出現(xiàn)明顯的血清UA和ApoA1下降，符合孫梅芬等[11]發(fā)現(xiàn)血清UA與血脂水平與PD的臨床特征相關(guān)的研究。入組的PD均為早期病程，通過多因素回歸分析，發(fā)現(xiàn)血清UA降低為PD患病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且ROC曲線發(fā)現(xiàn)截?cái)嘀禐?62.25 μmol/L時(shí)診斷的特異度為87.3%，更加證實(shí)UA作為天然抗氧化劑確實(shí)參與早期PD發(fā)病的氧化應(yīng)激損害機(jī)制。驗(yàn)證Wang等[12]研究發(fā)現(xiàn)PD患者血清UA降低為PD發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)性生化指標(biāo)的結(jié)論。也符合劉佳等[13]較高尿酸水平能降低帕金森病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的研究結(jié)果。ApoA1的診斷特異度和敏感度雖不高，但多因素回歸分析亦發(fā)現(xiàn)該指標(biāo)為PD易患風(fēng)險(xiǎn)，與Swanson等[14-15]在PD患者發(fā)現(xiàn)ApoA1基因亞型且發(fā)現(xiàn)ApoA1與早發(fā)型PD的發(fā)病年齡和運(yùn)動(dòng)癥狀的嚴(yán)重程度相關(guān)的結(jié)論符合。同時(shí)PD組的血清t-GSH較健康同齡對照明顯下降，亦驗(yàn)證王倩等[16]得出的GSH等氧化應(yīng)激指標(biāo)的異常參與PD的發(fā)生和發(fā)展的結(jié)論，并且回歸分析也發(fā)現(xiàn)血清t-GSH對早期PD的患病風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)生獨(dú)立作用，ROC曲線t-GSH截?cái)嘀禐?014.00 μmol/L時(shí)輔助診斷早期PD的敏感度達(dá)到85.7%。

同時(shí)，本研究發(fā)現(xiàn)在PD患者中，女性的血清UA水平明顯低于男性，說明在PD患者中不同性別存在UA水平的差異。而Sakuta等[17]則發(fā)現(xiàn)男性PD患者存在UA的下降，而女性PD的UA水平與健康對照一致。另外研究發(fā)現(xiàn)同樣是早期PD患者，高齡患者與年輕患者的UA水平無明顯差異，而劉久江等[18]則發(fā)現(xiàn)女性PD患者中發(fā)病年齡越大，則UA值越高。通過統(tǒng)計(jì)學(xué)分析也明確了早期PD患者中高齡患者的t-GSH更低，該結(jié)果與周紅等[19]發(fā)病年齡越晚，血GSH水平更低的研究結(jié)論相符合。

目前，中晚期PD患者因臨床癥狀明顯而易于診斷，但一部分早期PD并不表現(xiàn)典型的行動(dòng)遲緩或靜止性震顫而不能立即明確診斷。同時(shí)對于PD的臨床診斷依靠的是神經(jīng)專科醫(yī)生的病史詢問和體格檢查，甚至一些支持標(biāo)準(zhǔn)，如多巴胺能藥物治療是否有效應(yīng)答等評估依舊憑借的是觀察者的臨床判斷，帶有一定的主觀性。目前客觀有效的輔助檢查包括分子影像DAT功能顯像、經(jīng)顱黑質(zhì)超聲等均可應(yīng)用于PD的早期診斷，特別是DAT顯像可以反映早期PD的多巴胺能神經(jīng)元丟失，為診斷提供有力證據(jù)[20]，但此類檢查并非普及于各家醫(yī)院。因此若能在早期PD患者中發(fā)現(xiàn)體液標(biāo)本的實(shí)驗(yàn)室檢查依據(jù)，是相對操作可行的輔助診斷措施。

本研究樣本量不大，與以往文獻(xiàn)報(bào)道有異同之處;且尚未分析其余相關(guān)生化指標(biāo)對PD患病的影響。但經(jīng)過統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，本研究發(fā)現(xiàn)血清UA、ApoA1及t-GSH在早期PD患者表現(xiàn)低水平狀態(tài)，且三者對PD患病均產(chǎn)生獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)，對于早期PD的協(xié)助診斷，ROC曲線驗(yàn)證UA≤362.25 μmol/L時(shí)特異度和t-GSH≤1014.00 μmol/L時(shí)敏感度較高。故臨床醫(yī)生若無法明確診斷早期PD，可參考上述生化指標(biāo)，有助于PD的早期識別。

[參考文獻(xiàn)]

[1]? Barnett R. Parkinson′s disease[J].Lancet，2016，387（10 015）：217.

[2]? ?Khan AA，Quinn TJ，Hewitt J，et al. Serum uric acid level and association with cognitive impairment and dementia：Systematic review and meta-analysis[J].Age（Dordr），2016，38（1）：16.

[3]? ?韋慧君，杜孟，白宏英.血清褪黑素、谷胱甘肽與帕金森氧化應(yīng)激的相關(guān)性[J].中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報(bào)，2019，41（2）：183-187.

[4]? ?Postuma RB，Berg D，Stern M，et al. MDS clinical diagnostic criteria for Parkinson′s disease[J].Mov Disord，2015，30（12）：1591-1601.

[5]? ?Hoehn MM，Yahr MD. Parkinsonism：Onset，progression and mortality[J].Neurology，1967，17（5）：427-442.

[6]? ?胡巧霞，陳季志，查芹.血總膽固醇及血尿酸與帕金森病的關(guān)系探討[J].浙江實(shí)用醫(yī)學(xué)，2017，22（1）：32-33，46.

[7]? ?王守章，劉紅軍.老年帕金森病患者血脂、同型半胱氨酸和尿酸水平的變化[J].中國老年學(xué)雜志，2017，37（19）：4778-4779.

[8]? ?Fabelo N，Martin V，Santpere G，et al. Severe alterations in lipid composition of frontal cortex lipid rafts from Parkinson′s disease and incidental Parkinson′s disease[J].Mol Med，2011，17（9-10）：1107-1118.

[9]? ?Qiang JK，Wong YC，Siderowf A，et al. Plasma apolipoprotein A1 as a biomarker for Parkinson disease[J].Ann Neurol，2013，74（1）：119-127.

[10]? Smeyne M，Smeyne RJ. Glutathione metabolism and Parkinson′s disease[J].Free Radic Biol Med，2013，62：13-25.

[11]? 孫梅芬，周麗麗.帕金森病患者的臨床特征與血脂血尿酸水平的相關(guān)性[J].中國實(shí)用神經(jīng)疾病雜志，2016，19（15）：83-85.

[12]? Wang LJ，Hu W，Wang J，et al. Impact of serum uric acid albumin and their interaction on Parkinson′s disease[J].Neurol Sci，2017，38（2）：331-336.

[13]? 劉佳，但小娟，張慧.血尿酸水平及生活環(huán)境因素與帕金森病的相關(guān)性[J].中華神經(jīng)科雜志，2016，49（7）：548-552.

[14]? Swanson CR，Li K，Unger TL，et al. Lower plasma apolipoprotein A1 levels are found in Parkinson′s disease and associate with apolipoprotein A1 genotype[J].Mov Disord，2015，30（6）：805-812.

[15]? Swanson CR，Berlyand Y，Xie SX，et al. Plasma apoli- poprotein A1 associates with age at onset and motor severity in early Parkinson′s disease patients[J].Mov Disord，2015，30（12）：1648-1656.

[16]? 王倩，秦偉偉，龍治華，等.帕金森病患者血清Cys C與炎癥因子氧化應(yīng)激反應(yīng)的關(guān)系[J].中國實(shí)用神經(jīng)疾病雜志，2019，22（2）：149-153.

[17]? Sakuta H，Suzuki K，Miyamoto T，et al. Serum uric acid levels in Parkinson′s disease and related disorders[J].Brain Behav，2017，7（1）：e00 598.

[18]? 劉久江，錢逸維，徐邵卿，等.不同性別帕金森病患者血尿酸水平的相關(guān)性研究[J].臨床神經(jīng)病學(xué)雜志，2016， 29（4）：241-244.

[19]? 周紅，袁永勝，張克忠，等.早發(fā)型與晚發(fā)型帕金森病患者血漿抗氧化應(yīng)激指標(biāo)分析[J].中華老年心腦血管病雜志，2014，16（9）：903-905.

[20]? Vriend C，Van Balkom TD，Van Druningen C. Processing speed is related to striatal dopamine transporter availa-bility in Parkinson′s disease[J].Neuroimage Clin，2020，（26）：102 257.

（收稿日期：2021-03-16）