肺淋巴管平滑肌瘤病1例

聶怡雯　　蔡宛如　　陳可心

[摘要] 肺淋巴管平滑肌瘤?。≒LAM）是一種與結節性硬化癥基因突變相關的腫瘤性肺病，主要影響育齡婦女，可引起彌漫性囊性組織重塑和進行性呼吸衰竭，LAM細胞的來源和細胞特征及疾病的發病機制尚不完全明確。胸部高分辨率CT（HRCT）為本病最具診斷價值的影像學檢查，其表現為雙肺彌漫性分布的薄壁囊腔影，血清血管內皮生長因子-D（VEGF-D）水平可見異常增高，最終的確診往往需要依賴病理檢查結果。目前對于本病的治療方法尚有限，西羅莫司已成為首選藥，行肺移植患者未來仍有復發可能。因PLAM臨床表現缺乏特異性且罕見，常易被誤診或漏診。本文報道1例肺淋巴管平滑肌瘤病患者的臨床資料，并復習相關文獻，以提高對該病的認識。

[關鍵詞] 肺淋巴管平滑肌瘤病;高分辨率CT;血管內皮生長因子D;西羅莫司

[中圖分類號] R814.4? ? ? ? ? [文獻標識碼] C? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2022）08-0151-04

A case of pulmonary lymphangioleiomyomatosis

NIE Yiwen1 CAI Wanru2? ?CHEN Kexin1

1.The Second Clinical Medical College，Zhejiang Chinese Medical University， Hangzhou? ?310053， China;2.Department of Respiratory and Critical Care Medicine， the Second Affiliated Hospital of Zhejiang Chinese Medical University， Hangzhou? ?310005， China

[Abstract] Pulmonary lymphangioleiomyomatosis （PLAM） is a neoplastic lung disease associated with tuberous sclerosis complex gene mutation， which mainly affects women of childbearing age and can cause diffuse tissue remodeling progressive respiratory failure. The origin and cellular characteristics of LAM cells， as well as the pathogenesis of the disease，are not fully clarified. High-resolution computed tomography （HRCT） of the chest is an imaging examination of the diagnostic value of this disease， which is characterized by diffusely distributed thin-walled cysts and abnormally increased serum vascular endothelial growth factor-D levels. The final diagnosis often depends on the results of the pathological examination. At present，the treatment of this disease is still limited. Sirolimus has become the drug of choice，and patients undergoing lung transplantation still have the possibility of recurrence in the future. Since the clinical presentation of PLAM lacks specificity and is rare， it is often easily misdiagnosed or missed. In this paper，we report the clinical data of a patient with pulmonary lymphangioleiomyomatosis and review the relevant literature to improve the understanding of the disease.

[Key words] Pulmonary lymphangioleiomyomatosis; High resolution CT; Vascular endothelial growth factor D; Siro-limus

肺淋巴管平滑肌瘤?。╬ulmonary lymphangioleiomyomatosis，PLAM）是一種少見的低級別轉移性腫瘤，非典型平滑肌樣細胞（LAM細胞）具有平滑肌特征和良性組織外觀，來源不明，在血液和淋巴液中循環，并以肺為目標，導致彌漫性囊性組織重塑和進行性呼吸衰竭[1-2]。當LAM細胞在肺部血管、淋巴管和細支氣管壁發生異常增生時，會引起這些管腔狹窄或阻塞，進而導致患者出現阻塞性呼吸困難、咳血、氣胸及乳糜胸等癥狀[3]。在美國胸科協會聯合日本呼吸學會專家組指南中[4]，LAM的臨床診斷是基于胸部高分辨率CT（high resolution computed tomography，HRCT）特征性改變和以下一個或多個特征的結合，出現結節性硬化癥（tuberous sclerosis complex，TSC）、血管平滑肌脂肪瘤、乳糜胸或乳糜腹腔積液或血清VEGF-D升高 ≥800 pg/ml。目前對該病的治療方法尚有限，西羅莫司為公認的首選藥物，但其不能清除LAM細胞。該病通常起病隱匿，罕見散發，確診周期長，易被誤診。本研究分析1例PLAM，現報道如下。

1 臨床資料

患者，女，54歲，已婚已育，因“活動后呼吸困難3年”就診。自2018年起患者無明顯誘因下出現活動后感胸悶氣促，未予特殊治療。2019年7月24日因咯血伴胸悶咳嗽于浙江省第一醫院住院，查氣管鏡未見明顯異常;支氣管動脈CTA提示雙側支氣管動脈未見明顯異常，兩肺間質性改變，兩肺多發氣囊腔（圖1），右肺上葉結節灶。予止血、化痰、舒張氣管、可樂必妥500 mg/d靜脈滴注后咯血止，但胸悶氣促仍然存在。遂2019年12月7日再次于上海某三甲醫院住院，查血氣分析：氧分壓54.0 mmHg，實際碳酸氫鹽28.5 mmol/L，標準碳酸氫鹽27.3 mmol/L，標準堿剩余（細胞外液）3.9，標準堿剩余（全血）3.3。實驗室檢查、血紅蛋白135 g/L，紅細胞計數4.76×1012/L，血小板計數257×109/L，白細胞計數7.44×109/L;丙氨酸氨基轉移酶10 U/L，門冬氨酸轉移酶14 U/L，堿性磷酸酶70 U/L，總膽汁酸1.5 μmol/L，尿素3.6 mmol/L，肌酐66 μmol/L，估算腎小球濾過率92 ml/（min·1.73 m2），尿酸235 μmol/L;凝血酶原時間12.1 s，國際正常化比值1.06，活化部分凝血活酶時間26.9 s，纖維蛋白原385 mg/ml，D-二聚體0.48 mg/L;紅細胞沉降率20 mm/h，超敏C-反應蛋白（3.3 mg/L）、腫瘤標志物、風濕免疫相關抗體均在正常范圍。心電圖、心超未見異常。肺功能提示中度阻塞性通氣功能障礙，彌散功能中度減退，舒張試驗陰性。因胸部高分辨率CT提示雙肺多發囊腔影，結合低氧血癥及肺功能結果等臨床表現，考慮LAM，故測血清VEGF-D水平為1532 pg/ml。根據LAM診斷標準[4]，該患者符合其臨床診斷，遂予西羅莫司片1 mg，1次/d口服治療。因用藥后有惡心及皮疹癥狀，故2020年10月15日來就診時已不規律服用西羅莫司近10個月，自覺氣短癥狀較用藥前改善較明顯。后期隨訪患者每日口服西羅莫司1 mg，未再復查肺功能，至撰稿前最近一次（2021年1月5日）的胸部CT較2019年大致相仿（圖2），臨床癥狀控制尚可未見進展。未監測西羅莫司血藥濃度。

2 討論

PLAM是一種雙肺囊泡進行性形成的肺間質疾病，主要影響育齡女性，平均年齡35歲，導致彌漫性囊性組織重塑和進行性呼吸衰竭[1，5]。本病既可以作為結節性硬化癥在肺臟的局部病變（即TSC-LAM），也可以作為單獨疾病存在（即S-LAM），其中S-LAM與遺傳無關。本例患者考慮屬于后者，除肺臟外未見其他臟器組織受累。結節性硬化癥是一種常染色體顯性遺傳病，由兩個基因TSC1或TSC2中的一個功能突變引起，影響多個器官系統。TSC的臨床特征是獨特的，可以在個體之間有很大的差異，甚至在一個家庭內亦然。該疾病的主要特征包括大腦、皮膚、心臟、肺和腎臟腫瘤，癲癇和TSC相關的神經精神障礙，包括自閉癥譜系障礙和認知障礙[6]。TSC-LAM和S-LAM都與TSC1或TSC2突變相關，這會導致雷帕霉素信號通路（mTOR通路）的持續激活。mTOR通路激活導致蛋白質翻譯和增殖增加，自噬減少[7]。因而LAM細胞在肺部血管、淋巴管和細支氣管壁發生異常增生時，會引起這些管腔狹窄或阻塞，進而導致患者出現咳血、乳糜胸、阻塞性呼吸困難等癥狀[3]。PLAM起病隱匿，咳嗽氣短、自發性氣胸等呼吸系統癥狀缺乏特異性，肺功能多數表現為阻塞性通氣功能障礙和彌散功能障礙，或是以阻塞性為主的混合型通氣功能障礙。肺外的臨床表現常見的有腎臟血管平滑肌脂肪瘤、腹膜后或盆腔腫物（淋巴管平滑肌瘤）、乳糜腹腔液等。本病預后較差，患者多死于呼吸衰竭。關于LAM患者的中位生存期，我國目前還沒有大型的研究給出明確數據，西方發達國家的中位生存時間為10～20年[8]。

PLAM發病機制的核心是LAM細胞在肺組織中過度增殖并出現多發囊腔結構[9]。LAM細胞的來源目前仍不清楚。有研究報道在LAM患者的肺和子宮組織中發現了一種獨特的間充質細胞群，這些細胞表達標志性基因，包括已知的LAM標志物，如PMEL（pre-melanosomal protein）和血清血管內皮生長因子-D（vascular endothelial growth factor-D，VEGF-D）因此被稱為LAMCORE細胞，這些證據支持子宮可能是肺中的LAM細胞的來源。但男性LAM的發生表明其他來源的肺LAM細胞必須存在并且在男性和女性泌尿生殖道（例如腎臟、膀胱、卵巢、前列腺等）、胃腸道（例如胃、小腸、結腸、肝臟等）內的其他位置發生原發性血管周上皮樣細胞瘤[10]。LAM起初被認為是良性的，后被歸類為“低級別、轉移性、破壞性”。肺實質的進行性浸潤、組織破壞、血管生成、淋巴管生成和蛋白酶驅動的基質降解是LAM細胞與腫瘤的共同一特征。此外一些移植的LAM患者的同種異體移植物中會發生LAM病變，這支持了疾病的轉移機制[11]。

PLAM患者影像學表現為雙肺彌漫性分布的薄壁囊狀陰影，高分辨率CT為本病最具診斷價值的影像學檢查。隨著HRCT的普及，LAM的檢出率有逐年增高的趨勢。但在臨床上，LAM的診斷時常較困難，對于HRCT疑診LAM的患者，仍要與其他引起肺部彌漫性囊性病變的疾病相鑒別。如肺朗格漢斯細胞組織細胞增多癥（pulmonary langerhans′ cell histiocytosis，PLCH），兩者有相似的放射學囊性，相似的起病年齡，以及肺外受累的可能性;此外，Birt-Hogg-Dubé （BHD）綜合征可能與PLAM相似，有相似的臨床表現，但BHD囊腫被正常肺實質包圍，沒有增殖腫瘤細胞或明顯炎癥的證據[12]。最終的確診往往需要依賴病理檢查結果。本例患者在浙江省第一醫院就診時出院診斷即考慮淋巴管平滑肌瘤病，但診斷依據不足，直至上海測得血清VEGF-D高于800 pg/ml結合特征性影像學改變方才確診。美國胸科協會聯合日本呼吸學會在2016年發表的LAM診斷和管理臨床指南中第一次將VEGF-D水平高于800 pg/ml納入診斷標準[16]。血清VEGF-D主要來源于LAM細胞，僅在LAM患者中升高，在其他肺部囊性病變及不合并LAM的TSC患者中并無顯著升高[13]。此外，免疫組化分析對于確定LAM的腫瘤細胞以及將LAM細胞與非腫瘤平滑肌細胞區分開來至關重要。LAM細胞可以持續染色平滑肌肌動蛋白和結蛋白等肌源性標志物，其特征免疫表型是平滑肌和黑素細胞標志物的共同表達，包括黑色素瘤相關抗原HMB-45、melan-A和小眼癥轉錄因子（MiTF）[14]。平滑肌激動蛋白SMA、孕激素受體PR、雌激素受體ER亦是重要指標。最近，β-連環蛋白（β-catenin）被確定為LAM的另一個潛在標記。一項研究表明β-catenin對LAM細胞具有比HMB-45更高的免疫反應性[15]。

目前LAM的治療方法尚有限，西羅莫司自2016年ATS/JRS發布的LAM臨床指南以來已成為首選藥，因其可通過抑制mTOR的活化從而阻斷LAM細胞的增殖[16]。在LAM患者中，西羅莫司穩定了肺功能，降低了血清VEGF-D水平，并與癥狀的減輕和生活質量的改善相關?；颊哂诠P者醫院就診時雖未規律用藥，未監測血藥濃度，但自覺不適癥狀較用藥前改善明顯，活動耐力亦有增加。該藥物不能清除LAM細胞，而且可能有顯著的副作用（最常見的不良事件是黏膜炎、腹瀉、惡心、高膽固醇血癥、痤瘡樣皮疹和下肢腫脹。mTOR抑制劑的附加毒性包括卵巢囊腫形成、痛經、蛋白尿、肝功能測試升高、藥物性肺炎和免疫抑制引起的感染風險），停用后患者肺功能會再度下降[7]。因此還需要進行更多的研究，以評估西羅莫司的長期安全性和有效性，確定疾病行為和治療反應的預測因素，以及進一步研究是否可以使用較推薦劑量更低的藥物來維持治療效果和降低藥物毒副作用。目前我國推薦劑量1～2 mg/d，有效血藥濃度5～10 ng/ml，并認為除出現嚴重不良反應、妊娠等情況外，西羅莫司需長期使用[17]。絕經前女性發生該病，其肺功能下降會更快，推測可能與雌、孕激素受體有關，但并沒有明確證據證明抗雌激素治療對本病有效[18]。對于抗雌激素或孕激素治療LAM，相關臨床研究的文獻報道結果不一，故國內外指南均尚未推薦使用。肺移植是治療終末期肺淋巴管肌瘤病的唯一有效手段，雙肺移植術是首選手術方式[19]，但移植后仍存在復發可能。此外有研究發現，血管緊張素轉換酶抑制劑可減緩未接受西羅莫司治療的淋巴管肌瘤病患者的肺功能下降，這些抑制劑可能是治療淋巴管平滑肌瘤病的一種選擇或輔助手段，需要進行臨床試驗來檢驗這種可能性[20]。Maisel等[21]進行的動物模型實驗結果顯示抗PD-L1抗體治療顯著延長LAM模型小鼠存活時間，表明了LAM患者中可能存在PD-1-/PD-L1 介導的免疫抑制，并為治療提供了新的靶向治療機會，其帶來的益處可能超越雷帕霉素。

綜上所述，肺淋巴管平滑肌瘤病較為少見，且臨床癥狀缺乏特異性，易被忽視導致誤診或漏診，臨床醫師需加強本病的認識，以提高臨床確診率。

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（收稿日期：2021-09-22）