運動干預改善阿爾茲海默病的機制研究

曾正中

運動是改善阿爾茨海默病（AD）的有效手段之一，然而，其潛在的機制尚不清楚。運動鍛煉可以通過許多與AD相關的分子途徑對其產生積極影響，如線粒體、免疫系統、凋亡以及神經營養因子等，本文綜述了部分相關分子途徑，闡明了運動干預對預防及減輕AD患者可能的分子機制。

阿爾茨海默病（AD），又稱老年癡呆癥，是一種以進行性認知障礙為特征的神經退行性疾病，隨著人口老齡化的加劇，AD已成為繼癌癥、心血管疾病之后的第三大疾病，給全世界的家庭和社會帶來了巨大的負擔。盡管AD的發病率不斷上升，但由于AD的發病機制尚不清楚，目前尚無有效的藥物治療。AD的主要特征是Aβ的累積和神經原纖維纏結中的Tau蛋白的過度磷酸化，導致突觸功能失調和神經炎癥，繼而出現神經元喪失和臨床癥狀。研究表明，定期參加體育鍛煉可以降低老年相關的認知功能減退和AD的發生。此外，動物模型的研究也表明，運動訓練可以減少大腦各區域的淀粉樣蛋白斑塊中的β淀粉樣蛋白（Aβ）沉積。并且，研究也發現運動可以通過其誘導的代謝因子和肌因子來促進神經發生以及神經營養因子的產生。總之，體育鍛煉能通過不同途徑提供許多有利于預防AD的積極作用及影響。

1 運動、線粒體與AD

近年來，越來越多的研究表明，線粒體功能受損是與衰老相關的神經退行性疾病的主要病理因素。線粒體在維持細胞功能方面至關重要，如氨基酸合成、脂肪酸代謝、三磷酸腺苷（ATP）的產生、抗氧化防御和活性氧（ROS）調節。因此，線粒體在調節代謝途徑和組織功能方面發揮著廣泛的作用。因此，靶向線粒體功能障礙可能是一種潛在的治療AD的策略，以延緩或預防AD神經退行性變進程，減輕衰老神經元死亡。體力活動不足被認為是AD患者發病率和死亡率增加的重要原因，同時，大腦線粒體代謝也受到運動的高度調節。運動已被證實是一種理想的非藥物療法，可改善線粒體功能障礙，有效延緩和挽救老年人記憶力等認知功能的下降。

線粒體作為重要的細胞器，在神經生理功能中發揮著重要作用。由于大腦是一個高代謝器官，線粒體在細胞生理和病理方面都發揮著至關重要作用。在中樞神經系統中，神經元的功能高度依賴于線粒體的完整性和活性。在大腦受損或患病的情況下，線粒體功能障礙導致ATP水平下降，從而引起依賴ATP的神經遞質傳遞，恢復線粒體生成ATP的能力可能是恢復神經元功能的基本前提。研究表明，線粒體功能障礙可能是Aβ和Tau蛋白的上游誘導因子，而Aβ累積和Tau蛋白的過度磷酸化會進一步加劇線粒體功能障礙，從而導致AD的惡性循環。伴隨衰老進程，大腦神經元線粒體的損傷，引發線粒體氧化應激增加，降低了線粒體生物發生，從而導致線粒體動力學失衡，加重了AD的進程。以往的研究已證實適當的運動鍛煉與延緩衰老進程、增強線粒體功能以及促進神經元健康密切相關。長期運動可以刺激大腦中新的神經細胞的生長發育，對神經再生和神經保護起著至關重要的作用。因此，運動可以作為一種非藥物干預策略來延緩AD的發病進程。然而，運動對抗AD相關線粒體功能障礙的潛在機制尚未完全了解。

1.1 運動降低氧化應激

1954年，Denham Harman提出自由基可能與環境、疾病和衰老相關。諸多研究也已證實自由基與衰老和AD等老年性疾病關系密切。由于中樞神經系統與氧關系密切，極易受到氧化應激的影響，且由于神經元不進行有絲分裂，因此，在受損情況下不能被更新而導致線粒體功能障礙。大部分自由基是作為線粒體電子傳遞鏈的副產物而產生，因此，線粒體是神經元氧化應激的主要中樞。線粒體、內質網、過氧化物酶體、細胞質和質膜等幾乎所有的細胞成分都能產生ROS，ROS對細胞信號轉導至關重要。線粒體不僅是細胞的動力工廠，也是ROS的主要發生器，正常情況下，ROS可作為神經元發育和功能的調節器，促進神經元網絡的形成，而隨著年齡的增加，ROS的失調會產生神經元的調節障礙，導致線粒體功能障礙。線粒體ROS可導致氧化還原失衡、促炎性基因轉錄和釋放，并因線粒體DNA （mtDNA）未受組蛋白保護而對其損害尤為嚴重，mtDNA的頻繁損傷嚴重損害了神經元的功能。在AD中，過量的ROS可以促進Aβ聚集成斑塊，并促進Tau蛋白過度磷酸化形成神經纖維纏結。研究表明，運動能促進大腦的抗氧化能力，降低氧化應激引起的損傷，從而防止衰老和神經系統疾病。長期的運動鍛煉能增加抗氧化酶含量及活性，降低氧化應激。有研究表明，長時間的跑臺運動能降低大鼠海馬內ROS水平，同時增加SOD及谷胱甘肽過氧化物酶（GPX）等抗氧化酶水平。對人類的研究也發現，長時間的有氧運動能降低血液中氧化產物含量，并且，可以加速DNA修復。而在AD模型中也發現，長時間的轉輪運動能促進AD模型小鼠抗氧化劑CuZn-SOD升高。氧化應激的減少對改善空間記憶、減少Aβ和Tau蛋白，以及減少焦慮等有著重要作用。

1.2 運動促進線粒體生物合成

線粒體是由核基因組和線粒體基因組的基因表達產生，線粒體生物合成是維持線粒體數量的基礎，也是滿足神經元能量代謝需要的保證。mtDNA受損是線粒體生物發生異常的關鍵因素之一。中樞神經系統（CNS）疾病，包括創傷性和神經退行性疾病，其特點是線粒體生物能功能受損和線粒體動力學紊亂，導致呼吸鏈功能缺陷和ATP生成減少，從而促進神經元死亡，線粒體生物合成能減輕線粒體功能障礙以達到治療神經系統疾病的目的。諸多研究已證實線粒體生物發生是治療AD、帕金森病（PD）、亨廷頓病（HD）和肌萎縮性側索硬化癥（ALS）等神經退行性疾病的潛在新靶點。線粒體生物合成涉及轉錄整合、脂膜和蛋白質合成以及mtDNA的復制等過程。其中，轉錄因子過氧物酶體受體γ共激活劑1α（PGC-1α）能通過增加線粒體生物合成維持線粒體穩態，促進線粒體功能恢復。有研究表明，游泳鍛煉提高了成年Wistar大鼠小腦、頂葉皮層和海馬體的SOD、CAT和GPX活性，增加了小腦和頂葉皮層中線粒體質量，促進了線粒體生物合成，并且提高了子代大鼠的記憶力，增加海馬神經發生和神經營養因子的水平，表明運動可以通過增加mtDNA修復酶的活性來減少mtDNA損傷并增加mtDNA的數量。并且，也有研究發現運動訓練增加了ICR疲勞小鼠大腦PGC-1α、SIRT1和mtDNA表達，促進了線粒體的生物合成，同時，也有文獻報道耐力訓練可以提高線粒體電子傳遞鏈活性，而阻力訓練可以刺激衛星細胞的激活。此外，運動可以通過增強PGC-1a和AMPK信號通路來刺激線粒體增殖，并降低全身炎癥水平。提示AMPK/SIRT1/PGC-1a信號通路能增加線粒體生物發生，改善線粒體代謝功能，從而改善腦功能。

1.3 運動促進線粒體動力學變化

線粒體是高度動態化的具有可塑性的細胞器，能夠根據內外刺激，改變其大小及形狀。線粒體形態和含量的動態調節，包括分裂/融合、線粒體自噬和生物合成，使線粒體具有必要的可塑性，以滿足細胞應激狀態下細胞的修復和再生。線粒體受損和功能失調，會引起一系列的變化，包括氧化磷酸化和ATP生成受阻，線粒體膜去極化，氧化應激，鈣穩態受損，線粒體動力學的改變和凋亡途徑的激活等。因此，線粒體功能障礙是包括CNS在內的許多急慢性疾病的特征。

有研究表明，12周運動訓練改善了AD模型小鼠空間學習記憶功能，改善線粒體裂變和融合平衡，減輕了海馬過度氧化應激。并且，也有研究發現，長期的運動鍛煉降低了小鼠海馬和皮層中Aβ沉積。同時，也有研究報道，6周中等強度連續游泳通過促進d-半乳糖誘導的AD大鼠MFN2的表達，提高了線粒體質量。并且，在老年小鼠中發現，運動訓練改善了線粒體電子傳遞鏈功能、增加了Drp1表達，改善了大腦中的線粒體功能。由此提示，運動鍛煉可以增強線粒體融合與裂變的動態平衡，維持大腦健康。

1.4 運動激活線粒體自噬

線粒體自噬是一種選擇性的自噬過程，對細胞穩態至關重要。線粒體功能的維持依賴于線粒體周轉的充分協調，即線粒體生物合成、產生新的線粒體和線粒體自噬。有研究認為，有線粒體自噬不足或過度自噬都可能導致帕金森病、阿爾茨海默病、心肌損傷、肌肉萎縮、肝臟疾病等與年齡有關的神經退行性疾病。AD與PINK1/Parkin信號通路介導的線粒體自噬關系密切，有文獻報道，Aβ可以結合胞質中的Parkin，進而引起PINK1的積累，導致線粒體自噬障礙。最新的研究表明，運動鍛煉可能通過Sirtuin1（SIRT1）/PINK1/Parkin信號通路介導的線粒體自噬，改善線粒體功能，進而對AD治療產生積極影響。有研究表明，12周的運動鍛煉恢復了AD模型小鼠的學習記憶能力，降低了Aβ水平，逆轉了線粒體功能障礙，增加了線粒體自噬活性，小鼠P62和PINK1水平顯著降低，LC3II和Parkin水平升高，有效改善了AD模型小鼠的病理表型。也有研究發現，運動訓練改善了大鼠大腦線粒體呼吸，降低了氧化應激，增加了大鼠大腦線粒體自噬蛋白表達，降低了凋亡。同時，也有文獻報道，12周的跑臺運動降低了AD模型小鼠P62和Lamp1水平，增加了自噬活性，并且有效減少了Aβ沉積。以上研究表明，運動訓練可以通過促進AD模型動物大腦線粒體自噬改善線粒體功能、降低Aβ水平以及改善認知水平。

2 運動、免疫系統及炎癥與AD

大腦對有害刺激的反應涉及多種細胞類型和神經炎性通路。膠質細胞是大腦的駐留免疫細胞，包括星形膠質細胞和小膠質細胞兩種主要亞型，它們介導了AD的炎性病理機制。星形膠質細胞是一種多功能細胞，在神經發育以及突觸修飾和代謝中發揮著基礎性作用，它們參與多個突觸的整合，調節突觸強度和神經傳遞。因此，星形膠質細胞參與了突觸的可塑性以及認知活動的不同生理過程。

小膠質細胞是一類位于中樞神經系統（CNS）的巨噬細胞，是大腦先天免疫系統的主要組成部分。它們通過不同的受體識別外源性或內源性CNS損傷并啟動免疫應答。并且，小膠質細胞可通過誘導自噬提供大腦所需營養，以維持神經元穩態和中樞神經系統可塑性。星形膠質細胞和小膠質細胞通過改變其基因表達、形態和旁分泌因子對大腦中的有害刺激作出反應。小膠質細胞功能的喪失或改變可能引起神經退行性變，進而促使AD的發生。小膠質細胞的激活在AD早期清除細胞外Aβ斑塊至關重要，這種激活表現出高度的異質性，根據激活的特定表型，小膠質細胞既可促進細胞毒性，也可促進神經保護。一方面，小膠質細胞通過釋放促炎細胞因子，如白介素-1β和腫瘤壞死因子-α，誘導炎癥反應;另一方面，小膠質細胞也可產生抗炎細胞因子，如IL-4和IL-13。除了小膠質細胞外，星形膠質細胞也能被Aβ激活，分泌促炎細胞因子，研究表明，AD動物模型和人體的大腦Aβ斑塊周圍中有大量星形膠質細胞聚集增生。

運動訓練與免疫系統關系密切，研究發現，長時間的高強度運動訓練會抑制免疫系統，而有規律的中等強度的運動則會有效激活免疫系統。同樣，劇烈運動可誘導氧化應激，并可能起到促炎刺激的作用，相反，有規律的運動鍛煉可以抑制炎癥反應，并可能上調抗炎反應。并且，有研究表明，運動訓練可通過降低炎癥細胞因子的表達來抑制小膠質細胞的激活并改善AD的發病，同時，也有研究發現，體育鍛煉對Aβ斑塊的積累和tau蛋白的過度磷酸化也有積極的影響。

3 運動、BDNF與AD

腦源性神經營養因子（BDNF）是一種促進神經元存活和突觸完整性的神經營養因子，對大腦可塑性和記憶功能調節至關重要，并且BDNF水平與認知功能呈正相關。AD患者從發病早期開始就出現低水平BDNF，而研究發現，運動訓練可以誘導BDNF的表達，改善AD的認知能力。而運動如何刺激大腦中BDNF的產生尚不清楚。一些研究支持肌肉組織和其他器官之間存在相互作用，肌肉收縮可產生無數的肌因子，且通過血液循環到達包括大腦在內的多個組織，并在多系統水平上誘導有益效應。但也有研究發現，運動后，骨骼肌中BDNF的表達增加，但并沒有進入循環系統。最新的研究發現，電刺激引起的肌肉收縮可以增加血漿BDNF水平。并且，研究觀察到，運動訓練后的小鼠表現出神經發生增強和記憶力改善，有力證實了這種肌激素在肌肉-大腦中的作用。鳶尾素（Irisin）是含有纖連蛋白III型結構域的蛋白5（FNDC5）的裂解產物，也是一種運動誘導的肌因子，能調節外周能量代謝、促進骨骼強化等。最近的研究表明，Irisin是另一種已被證明可以穿過血腦屏障并通過增加BDNF表達來刺激海馬神經發生的肌因子。并且，有研究發現，運動訓練可以誘導Irisin前體蛋白FNDC5的表達，并且增加了BDNF的表達。

4 小結及建議

運動鍛煉可以通過不同途徑對阿爾茨海默病產生影響，以促進大腦健康，一些分子途徑參與了AD的進展，包括線粒體、免疫系統以及神經營養因子等，而以運動鍛煉為基礎的干預可能有助于預防AD或至少部分減輕患者病情發展。然而，盡管運動鍛煉對AD有著諸多積極影響，但仍需更多研究來闡明運動對AD影響的確切生物學基礎，并且，在已患有AD或還未患有AD的人群中，運動干預是否有著同樣的積極作用，還需進一步研究探討。

（作者單位：川北醫學院運動醫學與康復學院）