血清sTWEAK、KLK1水平預測老年急性非ST段抬高型心肌梗死病人急診PCI預后的研究

殷雪嬌 李慧 梁榮珍 柳雯 王靈納 林莉

經皮冠狀動脈介入(percutaneous coronary intervention，PCI)是急性非ST段抬高型心肌梗死(non-ST-segment elevation myocardial infarction，NSTEMI)首選治療方案，PCI可有效開通病人梗死血管，恢復心肌組織再灌注，改善心肌組織缺血、缺氧情況[1]。但研究發現，部分NSTEMI病人冠狀動脈微血管損傷嚴重，PCI術后心肌組織無法完全得到有效再灌注，可能會出現多種心血管事件，增加不良預后風險[2]。研究顯示，炎癥反應與NSTEMI的發生、發展密切相關[3]。可溶性腫瘤壞死因子樣凋亡弱誘導因子(soluble tumor necrosis factor-like weak inducer of apoptosis，sTWEAK)是腫瘤壞死因子家族的一員，可結合Fn14受體，參與細胞凋亡、炎癥反應等過程[4]。組織激肽釋放酶1(kallikreins 1, KLK1)是激肽釋放酶-激肽系統重要酶，其可抵抗血管生成素Ⅱ介導的血管收縮作用，維持心血管內環境穩定[5]。本研究旨在探討血清sTWEAK、KLK1水平與老年NSTEMI病人急診PCI預后的關系及預測病人預后的價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集本院2018年4月至2019年12月接受急診PCI治療的117例老年NSTEMI病人資料，其中男64例，女53例；年齡61～73歲，平均(67.38±1.65)歲；發病至PCI時間為2.1～9.7 h，平均(6.26±0.76)h；合并高血壓56例，糖尿病40例，高脂血癥43例。

納入標準：(1)NSTEMI符合《非ST段抬高急性冠狀動脈綜合征診斷和治療指南》[6]中相關標準，且經心電圖檢查確診；(2)血清心肌肌鈣蛋白T(cardiac troponin T，cTnT)≥0.5μg/L；(3)發病至入院時間≤12 h；(4)首次接受PCI治療；(5)PCI術后心肌梗死溶栓療法(thrombolysis in myocardial infarction，TIMI)血流分級≥2級。排除標準：(1)合并出血性疾病；(2)PCI前接受溶栓治療；(3)合并腦血管疾病；(4)合并先天性心臟病、腎衰竭等重要臟器疾病；(5)合并結直腸癌、肺癌等惡性腫瘤；(6)近期接受抗炎治療；(7)凝血功能異常。

1.2 方法

1.2.1 預后評估：所有病人PCI術后均以電話隨訪或門診隨訪方式接受為期1年的康復隨訪，統計病人隨訪期間不良心血管事件發生情況，主要包括全因死亡、急性心力衰竭[符合《中國急性心力衰竭急診臨床實踐指南(2017)》[7]中相關標準]、惡性心律失常(包括室性心動過速、心室顫動、Ⅲ度房室傳導阻滯等)、再次PCI等；將發生心血管不良事件病人納入預后不良組，反之則納入預后良好組。

1.2.2 血清sTWEAK、KLK1水平及相關實驗室指標檢測：于病人入院時、PCI術后1 d，分別采集其空腹肘靜脈血5 mL，用低速離心機(北京海誼科技有限公司，型號：DM0506)以4000 r/min離心10 min，離心半徑為10 cm，采集血清，用酶聯免疫吸附實驗法測定sTWEAK、KLK1水平；并采用全自動生化分析儀(山東博科生物產業有限公司，型號：BK-280)測定cTnT、肌酸激酶同工酶(creatine kinase MB，CK-MB)水平；檢測試劑盒均購自上海酶聯生物科技有限公司，檢驗流程嚴格按照試劑盒說明書進行。

1.2.3 基線資料收集: 內容包括病人性別、年齡、發病至PCI時間、合并基礎疾病、冠脈病變程度(根據冠脈造影檢查結果進行Gensini評分[8]，得分<30分為輕度病變， 30～60分為中度病變，>60分為重度病變)、心肌梗死范圍(根據心電圖檢查結果，以Aldrich公式[9]計算心肌梗死范圍，<10%為小面積梗死，10%～30%為中面積梗死，>30%為大面積梗死)等。

2 結果

2.1 老年NSTEMI病人觀察指標比較 117例老年NSTEMI術后1 d sTWEAK、cTnT、CK-MB水平均較入院時降低，KLK1水平較入院時升高，差異有統計學意義(P<0.01)。見表1。

表1 老年NSTEMI病人觀察指標比較[M(P25，P75)，n=117]

2.2 老年NSTEMI病人急診PCI預后情況 117例病人隨訪1年時，85例預后良好，32例(27.35%)預后不良，其中全因死亡4例(3.42%)，心力衰竭10例(8.55%)，惡性心律失常14例(11.96%)，再次PCI 4例(3.42%)。

2.3 不同預后老年NSTEMI病人相關基線資料比較 預后不良的老年NSTEMI病人入院時sTWEAK水平高于預后良好病人，入院時KLK1水平低于預后良好病人，差異有統計學意義(P<0.05)；組間其他基線資料比較差異均無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 不同預后老年NSTEMI病人相關基線資料比較(n, %)

2.4 影響NSTEMI病人急診PCI預后因素的Logistic回歸分析 將單因素分析中有統計學意義的變量sTWEAK、KLK1作為自變量(均為連續變量)納入模型，結果顯示， sTWEAK過表達、KLK1低表達是老年NSTEMI病人急診PCI預后不良的風險因子(P<0.05)。見表3。

表3 入院時血清sTWEAK、KLK1水平與老年NSTEMI病人急診PCI預后關系的Logistical回歸分析

2.5 入院時血清sTWEAK、KLK1水平預測老年NSTEMI病人急診PCI預后不良風險的價值 繪制ROC曲線顯示，入院時血清sTWEAK、KLK1單一及聯合預測老年NSTEMI病人急診PCI預后不良風險的AUC分別為0.814、0.895、0.907，AUC均>0.80，均有一定預測價值，以聯合預測價值最佳，且當二者截斷值分別取156.541 ng/L、17.001 ng/L時，預測價值最佳。

3 討論

NSTEMI是因斑塊破裂不完全堵塞冠脈導致，據報道，NSTEMI發生率約為35%～50%[10]。PCI作為NSTEMI有效治療方案，雖可恢復心肌組織灌注，但仍有部分病人心肌組織灌注不良，術后可能會發生多種不良心血管事件，增加預后風險[11]。因此，探索可能與老年NSTEMI病人急診PCI術后預后相關指標，對指導早期干預、改善病人預后有積極意義。

cTnT是一種心肌細胞特有調節蛋白，在心肌損傷后血清cTnT水平迅速升高，具有較高敏感性及特異性，但研究顯示，cTnT容易受檢測環境影響，穩定性不佳，應用存有局限[12]。CK-MB是臨床判斷NSTEMI有無心肌壞死重要指標，其出現時間較早、特異性較高，可有效評估梗死范圍，預測再梗死風險。但報道指出，CK-MB并非心臟特有，骨骼肌損傷后血清CK-MB也會升高，診斷敏感性不佳[13]。

炎癥反應與心肌梗死的發生息息相關，據報道，強烈炎癥反應不僅會加重心肌損傷，擴大梗死面積，還可能會誘發心力衰竭、心室重構等，導致預后不良[14]。研究顯示，sTWEAK可協同氧化型低密度脂蛋白誘導平滑肌細胞炎性介質生成，促進動脈粥樣硬化形成[15]。另有研究指出，急性ST段抬高型心肌梗死病人血清sTWEAK表達顯著升高，且其表達與病人預后密切相關[16]。KLK1是一種典型組織激肽釋放酶，研究表明，KLK1可催化舒張血管活性物質BK，調節血管舒張與收縮作用，維持內環境穩定[17]。動物實驗顯示，KLK1可改善大鼠心臟缺血，減輕心肌細胞損傷，起到保護心臟作用[18]。本研究發現sTWEAK過表達、KLK1低表達可能是老年NSTEMI病人急診PCI預后不良的風險因子。進一步繪制ROC曲線發現，入院時血清sTWEAK、KLK1預測老年NSTEMI病人急診PCI預后不良風險有理想的價值。針對此結果建議，對于入院時sTWEAK過表達、KLK1低表達的老年NSTEMI病人，急診PCI后臨床應盡早為病人選用合理抗凝藥物，并在治療期間動態監測血清sTWEAK、KLK1水平變化，實時調整治療方案，以預防不良心血管事件發生，改善老年NSTEMI病人預后。

綜上所述，老年NSTEMI病人急診PCI預后不良可能與sTWEAK過表達、KLK1低表達有關，盡早檢測病人入院時sTWEAK、KLK1水平，對病人預后風險有一定預測價值，早期監測病人二者表達水平可能對指導早期合理治療干預有積極意義。