米拉貝隆聯合賽洛多辛治療逼尿肌過度活動伴收縮功能受損患者的效果

叢惠伶，廖利民，付光，查麗華，楊宇琦，王藝錚，李興，吳娟，高軼，靖華芳

1.中國康復研究中心北京博愛醫院，a.泌尿外科；b.神經康復科；c.貴賓康復科；d.神經泌尿科，北京市 100068；2.首都醫科大學康復醫學院，北京市 100068

0 引言

逼尿肌過度活動伴收縮功能受損(detrusor hyperactivity with impaired contractile,DHIC)是各種原因導致膀胱排尿功能異常的一種復雜類型，可由良性前列腺增生、逼尿肌老化、腦血管病變和糖尿病等引起。DHIC 在臨床中并不少見，主要表現為儲尿期逼尿肌過度活動和排尿期逼尿肌收縮力減弱。儲尿期逼尿肌的過度活動導致患者出現尿頻、尿急和急迫性尿失禁，排尿期逼尿肌收縮減弱產生殘余尿。對DHIC 患者，為改善尿頻、尿急癥狀而盲目應用抑制逼尿肌收縮的藥物，極易加重膀胱排空障礙，引起急性尿潴留或促進剩余尿增多，泌尿系的康復治療相對困難。

米拉貝隆是第一個用于治療膀胱過度活動癥的β3-腎上腺素受體激動劑類藥物[1]。賽洛多辛是選擇性α1A-腎上腺素受體能阻滯劑，能松弛膀胱和前列腺平滑肌，緩解膀胱出口動力性梗阻，減少殘余尿量。二者聯用有可能同時改善DHIC 患者儲尿期及排尿期癥狀。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院2019 年9 月至2021 年11 月收治的DHIC患者40 例，按照入院/門診的病案號，采用奇偶數法將患者分為對照組和試驗組，各20例。

診斷標準：尿動力學檢查示DHIC。

納入標準：①病程＞3 個月，病情穩定；②年齡＞18 歲；③目前未使用抗膽堿能藥物、三環類抗抑郁藥、α-受體阻滯劑或已停藥1周。

排除標準：①育齡期或孕期；②膀胱、輸尿管結石；③子宮、宮頸、陰道或泌尿系腫瘤；④完全不能自我排尿，需規律/終身間歇導尿或留置尿管；⑤中、重度腎臟積水；⑥嚴重心律不齊、心功能衰竭，或嚴重高血壓(收縮壓≥180 mmHg，舒張壓≥110 mmHg)、心動過速(＞130 次/min)、心動過緩(≤60 次/min)等嚴重心血管疾病；⑦腎功能不全，血肌酐大于正常值上限的1.5 倍；⑧肝臟疾病，谷丙轉氨酶或谷草轉氨酶大于正常值上限的2 倍；⑨認知障礙無法簽署知情同意書；⑩對試驗藥物或藥物成分、α-受體阻滯劑和β-受體激動劑過敏。

剔除標準：①不遵守試驗方案；②失訪；③撤銷知情同意書，中途不愿繼續接受試驗治療；④發生嚴重藥物不良反應者不納入療效分析，但納入不良事件統計分析。

脫落標準：①依從性差，無法按照試驗方案完成試驗；②治療期間自行停藥。

最終對照組18 例，試驗組19 例完成隨訪。兩組性別、年齡、身高、體質量、病程、并發神經系統損傷情況及既往尿潴留情況比較無顯著性差異(P＞0.05)。見表1。

表1 兩組一般資料比較

本研究經中國康復研究中心醫學倫理審查委員會批準(No.2018-084-1)。所有患者知情同意，并簽署知情同意書。

1.2 方法

對照組給予賽洛多辛﹝第一三共制藥(北京)有限公司，國藥準字H20110100﹞4 mg/次，每天早晚各1 次；聯合安慰劑(淀粉，自制成膠囊) 1 粒，每天1 次。共4周。

試驗組給予米拉貝隆﹝安斯泰來制藥(中國)有限公司，國藥準字J20180019，規格50 mg×1 片﹞50 mg，每天1 次；聯合賽洛多辛4 mg/次，每天早晚各1 次。共4周。

記錄服藥前后1個月連續3 d排尿日記。排尿日記包括每24小時排尿次數、每日夜尿次數、每日尿急評分、每次排尿量，每日總尿量。并進行殘余尿量測定及膀胱過度活動癥狀評分(Overactive Bladder Symptom Score,OABSS)和生活質量評分。生活質量評分越高，生活質量越差；評分無減少或增加認為無效。

觀察服藥期間有無口干、心慌、便秘或其他不適，記錄不良事件。

1.3 統計學分析

采用SPSS 24.0 軟件對數據進行分析。計量資料符合正態分布以()表示，非正態分布的資料以M(Ql,Qu)表示，組內及組間比較采用t檢驗/Wilcoxon 秩和檢驗。計數資料以頻數表示。顯著性水平α=0.05。

2 結果

2.1 排尿日記

治療前，兩組排尿情況比較無顯著性差異(P＞0.05)。

治療后，對照組每日夜尿次數、殘余尿量、生活質量評分明顯改善(P＜0.01)；試驗組每24 小時排尿次數、每日夜尿次數、每次排尿量、殘余尿量、每日尿急評分、OABSS 評分和生活質量評分均明顯改善(P＜0.01)。

治療后，試驗組每24小時排尿次數下降值、每次排尿量下降值、每日尿急評分下降值、OABSS 評分和生活質量評分均明顯大于對照組(P＜0.01)。見表2。

表2 兩組治療前后各指標比較

2.2 不良事件

服藥期間，對照組2 例因治療效果不滿意退出，試驗組1 例因口服藥物后心悸、排尿困難癥狀加重退出。

對照組4 例、試驗組6 例有藥物相關不良事件發生。見表3。

表3 兩組藥物相關不良事件發生情況 單位：n

3 討論

DHIC 引起的排尿障礙是老年患者、腦血管病變、糖尿病、神經源性膀胱患者排尿障礙的重要問題，主要表現為儲尿期逼尿肌過度活動和排尿期逼尿肌收縮力減弱[2]。儲尿期逼尿肌的過度活動導致患者出現尿頻、尿急、尿失禁，排尿時逼尿肌收縮無力產生殘余尿；隨著逼尿肌收縮功能的減弱，膀胱殘余尿也隨之增加。因此，急迫性尿失禁和殘余尿增加是DHIC 老年患者的常見癥狀[3]。據調查，33%的老年尿失禁與DHIC有關，嚴重影響患者的生活質量。DHIC是逼尿肌過度活動新的發展階段，是逼尿肌收縮功能退變的特征性階段。DHIC 可繼發于各種神經性和非神經性疾病[4]。

DHIC 診斷標準為尿動力學檢查出現以下兩種情況[5]：①儲尿期逼尿肌過度活動，膀胱測壓中逼尿肌壓力＞10～15 cmH2O；②排尿期逼尿肌活動低下，在Sch?fer 列線圖中逼尿肌收縮力為弱或極弱。盡管DHIC 的確切病因尚不清楚，但越來越多的證據表明其發病機制可能涉及衰老、肌病、神經病變、尿道功能障礙、長期缺血和膀胱炎癥的相互作用。臨床醫生面臨的另一個挑戰是，這類患者在排空膀胱時缺乏有效和可持續的逼尿肌收縮，而使用抗膽堿能藥物進行癥狀控制，很容易導致排尿后殘余尿量增加或尿潴留發生。

近幾十年來，托特羅定、索利那新或奧昔布寧等口服藥物被用來阻斷膀胱上的毒蕈堿受體，從而抑制逼尿肌的異常收縮，減少令人煩惱的膀胱過度活動癥狀(即尿急、尿頻和尿失禁)。目前臨床上常采用口服M 受體阻滯劑結合間歇導尿或行骶神經電調節[6]改善患者的排尿功能障礙。口服M 受體阻滯劑有口干、便秘等副作用，大部分患者仍有自主排尿的愿望，而骶神經電調節治療費用相對昂貴。本研究發現，使用米拉貝隆聯合賽洛多辛可減少DHIC 患者每24 小時排尿次數，減少平均每日夜尿次數，增加平均每次排尿量，減少殘余尿量，降低尿急評分、OABSS 評分，提高患者的生活質量，為臨床中DHIC 患者的泌尿康復提供一種新的思路。

米拉貝隆為腎上腺能受體激動劑的新型藥物，對于膀胱過度活動患者的臨床療效已有數項Ⅱ～Ⅲ期臨床試驗證明，且米拉貝隆在每24小時排尿次數、尿失禁發作次數、尿急次數、平均每次排尿量等方面較對照組表現出更好的療效[7]。其作用機理為通過激活G 蛋白和腺苷酸環化酶，提高環磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate,cAMP)水平，降低膀胱平滑肌張力[8]。在膀胱逼尿肌及尿路上皮中存在β1、β2、β3受體，其中β3 受體mRNA 數量占97%，β 受體介導的逼尿肌舒張作用主要通過β3 亞型起作用[9]，β3 受體激活可激活腺苷酸環化酶，使ATP 降解為cAMP，cAMP 作為第二信使可激活蛋白激酶A(protein kinase A,PKA)，通過改變細胞收縮狀態使逼尿肌松弛。在膀胱儲尿期，它可松弛平滑肌纖維，降低膀胱收縮的頻率[10]，明顯降低膀胱內壓。在排尿期，副交感神經激活神經肌接頭后的M 受體并釋放乙酰膽堿，并通過β3 受體調節減低腺苷酸環化酶的活性，適當收縮儲尿期中松弛的膀胱平滑肌纖維，防止急性尿潴留的發生。也有研究表明[11-13]，米拉貝隆可通過對尿路上皮、傳入神經、中樞神經系統的調節發揮作用，從而在不影響尿道排空壓力、不增加殘余尿的情況下增加膀胱容量，延長排尿間隔時間。有研究發現[14]，單獨使用米拉貝隆治療DHIC，患者OABSS 評分、尿急評分降低，殘余尿量減低，副作用少，說明米拉貝隆治療DHIC 安全有效。這與我們的研究一致，但前者發現夜尿次數無明顯改善，考慮可能是25 mg 的劑量僅能減少尿急的感覺，還不足以改善膀胱功能能力。該研究選擇25 mg的原因是擔心50 mg米拉貝隆有增加殘余尿量的風險，所以本研究采用米拉貝隆聯合賽洛多辛一起治療DHIC患者。

賽洛多辛是新型高選擇性α1A-受體阻滯藥，能選擇性阻斷前列腺、膀胱頸及被膜平滑肌α1A-受體，達到緩解膀胱出口梗阻的目的[15]。賽洛多辛對α1受體亞型的選擇性α1A/α1B 為162，國外多項研究證實賽洛多辛在治療下尿路癥狀中的有效性和安全性[16]。日本一項隨機、雙盲、安慰劑和陽性藥物對照Ⅲ期臨床試驗顯示[17]，第12周時，賽洛多辛組受試者生活質量評分的改善程度均優于安慰劑組和坦索羅組。日本另外一項交叉研究發現[18]，賽洛多辛在第一治療期和交叉治療期均能顯著改善排尿費力和夜尿現象，也與本研究一致。對照組僅口服賽洛多辛治療，殘余尿量及生活質量水平較治療前有顯著差異，但因對照組未口服改善儲尿期癥狀藥物，所以患者的排尿次數、每次平均排尿量、OABSS 評分、尿急評分無顯著改善。本研究中兩組治療后每24小時排尿次數、平均每次排尿量、尿急評分、OABSS 評分存在顯著性差異，也說明此為米拉貝隆的作用效果。二者殘余尿量比較無顯著性差異，說明試驗組加服米拉貝隆未影響DHIC 的膀胱排空能力。米拉貝隆可在不影響正常膀胱生理功能的同時，松弛病理性逼尿肌收縮；而且不會出現類似口干、視物模糊、認知障礙等抗膽堿能藥物的副作用[19]。

在安全性方面，賽洛多辛的主要不良反應為逆行性射精和體位性低血壓。由于β 受體廣泛分布于全身各部位，包括心臟、血管、胃腸道、呼吸道、前列腺、腦組織等，米拉貝隆可能對心臟和血管產生的影響。雖然β 受體激活可直接或通過一氧化氮的釋放致血管擴張，理論上可使血壓降低。但在健康受試者中，口服該類藥物的患者收縮壓及舒張壓平均增加0.5～1 mmHg 且可逆，不構成對人體的影響[20]。米拉貝隆最常見的不良反應為血壓升高、尿道感染、頭痛、胃腸功能紊亂、鼻咽炎、便秘、脈率增加，本研究中試驗組血壓升高2 例，心率加快2 例，心悸并退出實驗1 例，排尿困難1 例，予臨時導尿處理。對照組胃部不適1 例，體位性低血壓1 例，排尿困難1 例，逆向射精1例。雖然統計學上不良反應無顯著性差異，但在臨床使用中需關注患者的血壓、心率和殘余尿量，特別是患有高血壓、冠心病、殘余尿量＞180 mL[14]的老年患者。

綜上所述，DHIC 需通過尿流動力學來確定診斷，米拉貝隆聯合賽洛多辛治療DHIC 患者療效優于單用賽洛多辛，且藥物相關不良反應無明顯增加。使用中需關注患者的血壓、心率和殘余尿量。

利益沖突聲明：所有作者聲明不存在利益沖突。