同步調強放療聯合紫杉醇與貝伐珠單抗注射液治療老年局部晚期非小細胞肺癌患者的療效評價

李強

（淄博岜山萬杰醫院呼吸腫瘤內科，山東 淄博 255213）

非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是臨床常見惡性腫瘤，發病率、致死率均為世界首位[1]。由于臨床早期診斷易出現誤診，部分患者就診時已為局部晚期，錯失最佳手術時機。化療是延長患者生存期的有效手段，其中紫杉醇、貝伐珠單抗注射液分別通過抗血管生成、抑制促血管生成因子達到抗腫瘤效果，受到臨床廣泛認可[2-3]。在化療基礎上結合放療可進一步增強抗腫瘤效果，但放療所致的放射性損傷及遠期并發癥限制其臨床應用，如何降低放射性損傷、增強放療效果是臨床研究熱點。基于此，本研究選取2016 年2 月至2017 年8 月本院收治的65 例老年局部晚期NSCLC患者作為研究對象，旨在探究同步調強放療（intensity modulated radiation therapy，IMRT）聯合紫杉醇、貝伐珠單抗注射液治療老年局部晚期NSCLC 患者的效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2016 年2 月至2017 年8 月本院收治的65例老年局部晚期NSCLC患者作為研究對象，按照治療方法不同分為對照組（n=32）與觀察組（n=35）。對照組男19 例，女13 例；年齡63～76歲，平均（69.37±3.02）歲；鱗癌17 例，腺癌15 例；臨床分期：Ⅲa期20例，Ⅲb期12例。觀察組男19例，女14例；年齡62～77歲，平均（69.61±3.12）歲；鱗癌17 例，腺癌16 例；臨床分期：Ⅲa 期20 例，Ⅲb 期13例。兩組臨床資料比較差異無統計學意義，具有可比性。本研究已通過本院倫理委員會審核批準。

1.2 納入及排除標準 納入標準：經纖維支氣管鏡檢查、病理學檢查確診為NSCLC；年齡60～80 歲；MRI、CT 檢查確診為晚期；預計生存期＞3 個月；患者及家屬知情本研究并簽署知情同意書。排除標準：心電圖及血常規檢查異常；對本研究藥物及放療禁忌；既往有抗腫瘤治療史；不配合完成本研究及隨訪。

1.3 方法 兩組均給予紫杉醇（西昌市凱源康藥業有限公司，國藥準字H20113341）靜脈滴注治療，每次60 g（以250 ml氯化鈉溶液稀釋），每周1次；貝伐珠單抗注射液（齊魯制藥有限公司，國藥準字S20190040）15 mg/kg（以100 ml 氯化鈉溶液稀釋），首次輸注90 min，再次輸注60 min，之后輸注每次30 min，21 d 為1 個周期，每周期首日用藥。對照組在化療基礎上實施常規適形放療：CT 掃描后定位，勾畫靶區：確定大體腫瘤體積（gross tumor volume，GTV），含遠方腫瘤及轉移淋巴結；靶體積（clinical target volume，CTV）是由GTV外放6～8 mm 計算（腺癌外放8 mm，鱗癌外放6 mm），由呼吸動度、擺位誤差決定計劃靶體積（planning target volume，PTV）。儀器選擇深圳市貝斯達醫療器械有限公司BTX-Ⅱ以直線加速器為放射源的立體定向放射治療系統，劃分3～5 個野進行放療：照射劑量60～66 Gy，每周5 次，每次1.8～2.0 Gy。觀察組在化療基礎上實施IMRT 放射治療：CT 定位，腫瘤GTV 放射劑量60～70 Gy，縱隔、肺門及重大淋巴結GTV放射劑量60～70 Gy，PTV 劑量50～60 Gy，每周5 次，每次1.8～2.0 Gy。于放療第2天開始進行化療。兩組均治療6個周期。

1.4 療效判定標準 參照實體瘤診斷療效標準進行評估。完全緩解（complete remission，CR）：病灶完全消失，持續時間≥4 周；部分緩解（partial remission，PR）：病灶最大徑之和縮小≥30%但病灶未完全消失，持續時間≥4周；疾病穩定（stable disease，SD）：病灶最大徑之和減少＜30%或增加＜20%，持續時間≥4周；疾病進展（progressive disease，PD）：病灶最大徑之和增加≥20%，持續時間≥4 周。總有效率=CR+PR；疾病控制率=CR+PR+SD。

1.5 觀察指標 ①實驗室指標：抽取空腹靜脈血3 ml，離心處理，取上層清液，采用酶聯免疫法檢測兩組治療前后血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、癌胚抗原（carcino-embryonic antigen，CEA）。②比較兩組1年生存率、2年生存率。③比較兩組不良反應嚴重程度，包括放射性食管炎、放射性肺炎、骨髓抑制。放射性食管炎：0級：未發生；1 級：輕度或間斷性聲嘶，黏膜紅斑，咳嗽但無需止咳藥；2級：持續聲嘶但可發聲，咽喉痛，咳嗽且需止咳藥，輕度咽喉水腫；3 級：無法大聲說話，咽喉痛，需麻醉劑，咽喉水腫明顯；4 級：呼吸困難，需氣管切開或插管。放射性肺炎：0級：未發生；1 級：勞累時呼吸困難或輕度干咳；2級：持續咳嗽需止咳藥，活動后呼吸困難，休息時改善；3級：重度咳嗽，呼吸困難，影像學檢查有放射性肺炎證據，需間斷吸氧；4級：呼吸功能障礙，需持續吸氧或輔助通氣。骨髓抑制：0級：血紅蛋白≥110 g/L，白細胞≥4×109/L，粒細胞≥2×109/L，血小板≥100×109/L；1級：血紅蛋白95～109 g/L，白細胞（3.0～3.9）×109/L，粒細胞（1.5～1.9）×109/L，血小板（75～99）×109/L；2 級：血紅蛋白80～94 g/L，白細胞（2.0～2.9）×109/L，粒細胞（1.0～1.4）×109/L，血小板（50～74）×109/L；3級：血紅蛋白≥65～79 g/L，白細胞（1.0～1.9）×109/L，粒細胞（0.5～0.9）×109/L，血小板（25～49）×109/L；4級：血紅蛋白＜65 g/L，白細胞＜1.0×109/L，粒細胞＜0.5×109/L，血小板＜25×109/L。

1.6 統計學方法 采用SPSS 22.0統計軟件進行數據分析，計量資料以“±s”表示，組間比較采用t檢驗，計數資料用[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗，等級資料采用Z檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較 觀察組治療總有效率為78.79%，高于對照組的53.13%（P＜0.05），兩組疾病控制率比較差異無統計學意義，見表1。

表1 兩組臨床療效比較[n（%）]Table 1 Comparison of clinical efficacy between the two groups[n(%)]

2.2 兩組實驗室指標比較 治療后，兩組血清VEGF、CEA水平均低于治療前，且觀察組低于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組實驗室指標比較（±s）Table 2 Comparison of laboratory indicators between the two groups(±s)

表2 兩組實驗室指標比較（±s）Table 2 Comparison of laboratory indicators between the two groups(±s)

注：VEGF，血管內皮生長因子；CEA，癌胚抗原。與本組治療前比較，aP＜0.05

組別觀察組對照組t值P值例數33 32 VEGF（mg/L）治療前241.62±38.51 237.93±40.18 0.378 0.767治療后106.72±24.38a 163.37±29.24a 8.494＜0.001 CEA（ng/L）治療前21.05±2.41 20.76±2.38 0.488 0.627治療后8.37±1.05a 15.51±1.74a 20.101＜0.001

2.3 兩組生存率比較 觀察組1 年生存率、2 年生存率均高于對照組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組生存率比較[n（%）]Table 3 Comparison of survival rates between the two groups[n(%)]

2.4 兩組不良反應發生率比較 觀察組放射性食管炎、放射性肺炎不良反應程度均輕于對照組（P＜0.05），兩組骨髓抑制不良反應程度比較差異無統計學意義，見表4。

表4 兩組不良反應發生率比較[n（%）]Table 4 Comparison of the incidence of adverse reactions between the two groups[n(%)]

3 討論

肺癌是中老年人群高發疾病，40 歲以后發病率逐漸上升，其中NSCLC 占全部肺癌類型的80%，5 年生存率＜15%，具有發病率高、致死率高、預后差的特點，嚴重威脅患者生命安全[4]。臨床多采用放化療聯合治療老年局部晚期NSCLC 患者，其效果優于單獨放療或化療，已成為臨床共識[5-6]。

化療是改善老年局部晚期NSCLC 患者預后、延長生存期的重要方案，考慮到老年患者耐受性較差，本研究選擇藥效溫和、不良反應較輕的新型化療藥物紫杉醇。紫杉醇屬抗微血管藥物，可通過延長藥物與腫瘤細胞接觸時間而增強抗腫瘤效果，同時，其維持必要的血藥濃度所需劑量較少，可減少常規方案用藥劑量，藥物安全性較高。另有研究[7]指出，紫杉醇可在G2/M 期進行細胞阻滯而起到增強放射敏感性作用，有助于增強放療效果。腫瘤主要病理表現為血管生長，通過抑制促血管生成因子抑制腫瘤進展。貝伐珠單抗可有效抑制VEGF，阻滯其傳導通路，降低蛋白水解酶活性，從而誘導腫瘤細胞凋亡，達到抗腫瘤效果。

放療在晚期腫瘤治療中具有重要作用，可通過增強腫瘤控制效果延長患者生存期，其目標在于抑制腫瘤的同時最大程度降低對正常組織的損傷，減少遠期并發癥。常規適形放療照射野較大，部分正常組織受到影響，易產生放射性食管炎、放射性肺炎等并發癥，近年來由放療造成的遠期并發癥逐漸受到臨床重視。IMRT 放射治療具有精度高、劑量強度可調節等優勢，可根據腫瘤所需調節放射劑量，對易復發部位加強放射，對易損傷部位減少放射劑量，從而增強腫瘤控制效果，減少放療損傷。相關研究[8]指出，IMRT放射治療可明顯提高無局部區域復發生存率及無遠處轉移生存率，3 級及以上放射性肺炎發生率明顯降低。另有學者[9]指出，IMRT 放射治療效果與立體定向體部放療效果一致，但IMRT放射治療對免疫系統影響較小，有助于調節血清白細胞介素及T淋巴細胞水平。本研究結果顯示，觀察組治療總有效率為78.79%，高于對照組的53.13%（P＜0.05），兩組疾病控制率比較差異無統計學意義。觀察組1年生存率、2年生存率均高于對照組（P＜0.05），證實IMRT放射治療聯合紫杉醇、貝伐珠單抗注射液可增強治療效果，提高生存率。CEA為腫瘤標志物，惡性腫瘤患者血清CEA及VEGF 均呈高水平表達，其水平變化有助于評估腫瘤預后改善情況[10]。本研究結果顯示，治療后，兩組血清VEGF、CEA水平均低于治療前，且觀察組低于對照組（P＜0.05），表明IMRT 放射治療聯合紫杉醇、貝伐珠單抗注射液可改善患者預后。分析原因為，紫杉醇、貝伐珠單抗注射液可抑制腫瘤生成新生血管及腫瘤細胞生長速度，同時，IMRT放射治療進行精準照射，在降低正常組織損傷的同時可增強放療效果。本研究結果還顯示，觀察組放射性食管炎、放射性肺炎不良反應程度均輕于對照組（P＜0.05），兩組骨髓抑制不良反應程度比較差異無統計學意義，進一步證實IMRT 放射治療安全性高于常規適形放療。

綜上所述，IMRT放射治療聯合紫杉醇、貝伐珠單抗注射液具有協同作用，能增強抗腫瘤效果，治療老年局部晚期NSLCL患者效果確切，可提高生存率，改善預后，且具有較高的安全性，值得臨床推廣應用。